在未进行止吐预处理的情况下开始阿扑吗啡治疗：来自护士主导的帕金森病支持项目的真实世界数据

《Journal of Neuroscience Nursing》：Initiating Apomorphine Therapy Without Antiemetic Pretreatment: Real-World Data From a Nurse-led Parkinson Disease Support Program

　　背景：在帕金森病治疗中，当患者开始接受阿扑吗啡皮下注射疗法以快速控制症状波动时，曲美他嗪一直是美国首选的止吐药。2021年曲美他嗪停产之后，越来越多的患者在未使用止吐药的情况下开始接受该疗法。

方法：我们对2019年1月至2024年3月期间新开始使用阿扑吗啡皮下注射疗法的患者数据进行了分析，这一时期涵盖了曲美他嗪停产前后的情况以及药品标签调整的时间段。我们比较了有和没有预用止吐药的患者在起始剂量及90天治疗持续率方面的差异。

结果：在2634名患者中，不使用曲美他嗪就开始接受阿扑吗啡皮下注射疗法的比例从停产前的32.8%（2019-2020年）上升至2021年底的接近100%。2021年期间，大多数开药医生仍选择0.2毫升（2.0毫克）作为起始剂量；2022年标签更新后，到2024年初，0.1毫升（1.0毫克）作为起始剂量的使用比例上升至86%。在有曲美他嗪预处理的情况下，90天治疗持续率为75.4%，而没有预处理时则上升至83.1%。

结论：如今，阿扑吗啡皮下注射疗法通常在无需预用止吐药的情况下开始使用，且早期治疗持续率更高。灵活的起始剂量调整、护士主导的患者教育与支持，有助于在临床实践中实现成功的治疗启动与持续。在帕金森病的长期管理中，控制症状波动仍是一项重大挑战。包括左旋多巴在内的口服帕金森病药物，由于饮食因素和胃排空延迟，其起效时间难以预测，这会导致症状波动，进而降低患者的生活质量。阿扑吗啡皮下注射疗法可绕过胃肠道，迅速缓解症状波动，通常在10分钟内就能显现出疗效。一旦确定有效剂量，在后续治疗中很少需要大幅调整剂量。阿扑吗啡是一种强效的非选择性多巴胺激动剂，能作用于所有多巴胺受体。与其他多巴胺能药物类似，阿扑吗啡在开始治疗时也可能引发恶心和呕吐，因此在美国，常规做法是预先使用曲美他嗪作为止吐药。然而，2021年曲美他嗪的口服制剂停产，使得人们不确定该如何开始使用阿扑吗啡皮下注射疗法。为此，人们提出了“低剂量、缓慢调整”的策略。基于先前的研究，美国食品药品监督管理局在2022年批准了对阿扑吗啡皮下注射疗法标签的修改，允许在不使用曲美他嗪的情况下开始治疗。现在，医生被建议使用0.1毫升（1.0毫克）作为起始剂量，然后根据患者的耐受情况和疗效逐步调整剂量。为了了解是否有曲美他嗪预处理对阿扑吗啡皮下注射疗法效果的影响，我们回顾分析了阿扑吗啡皮下注射疗法临床护士指导项目在曲美他嗪短缺及标签更新前后的实际用药数据。

背景：帕金森病是全球第二常见的神经退行性疾病，美国约有120万患者患病。虽然大多数患者最初对口服多巴胺替代疗法反应良好，但接受左旋多巴治疗的多数患者最终会出现症状波动，导致功能受损和生活质量下降。阿扑吗啡皮下注射疗法在美国已应用20多年，用于应对在规律服药间隔期间出现的症状波动。在英国，人们通过经验发现，使用外周作用的多巴胺拮抗剂多潘立酮可以预防阿扑吗啡引发的恶心和呕吐，这一做法后来也被引入美国的临床研究中。成功启动针对帕金森病进展的疗法，不仅取决于药物因素，还取决于是否有结构化的临床支持，尤其是在治疗初期。护士在患者教育、预期管理以及确保治疗初期成功方面发挥着重要作用。在美国，接受阿扑吗啡皮下注射疗法的患者可以享受由专业临床护士指导的项目服务。这个由制药商资助的项目由第三方机构实施，工作人员均为具有帕金森病护理经验的注册护士。在遵守相关法规的前提下，这些护士不会独立做出临床决策，而是提供结构化的教育指导，帮助患者在家中顺利开始并持续使用该疗法。教育内容包括自我给药培训、潜在不良反应及应对策略讲解、药物维持使用指南、药物正确储存方法，以及协助患者订购药品和补充剂。护士还会强调患者与医疗服务提供者之间沟通的重要性，并协助落实医生制定的剂量调整方案。当曲美他嗪被纳入治疗方案时，护士会与患者一起探讨其合理使用方法，并在开始阿扑吗啡皮下注射疗法之前再次强调医生的指示。

方法：接受阿扑吗啡皮下注射疗法治疗的患者需签署同意书，表示愿意参与临床护士指导项目。这样就可以获取患者的健康信息，提供相应的支持服务，并进行数据分析。由于这项分析只是对现有数据库的总结，没有额外的患者接触或可识别的个人数据，因此无需伦理委员会批准。我们从临床护士指导项目的数据库中提取了2019年1月1日至2024年3月31日期间新开始使用该疗法的患者数据，这一时期包括了曲美他嗪停产前的约2年，以及阿扑吗啡皮下注射疗法标签更新后的21个月。对于每位新患者，我们记录了是否完成了或尝试完成曲美他嗪的提醒电话、所规定的阿扑吗啡皮下注射疗法起始剂量，以及在治疗开始后90天内是否停止使用该疗法。停止使用的情况是根据截至2024年9月30日记录在案的数据来判断的。由于数据库中未记录停止使用的具体原因，因此将90天内的所有原因导致的停止使用视为衡量患者能否耐受该疗法的合理指标——因为在常规使用止吐药的情况下，恶心和呕吐仍是临床试验中较为常见的导致患者停止使用该疗法的原因。我们并未事先计划进行统计分析，而是通过事后计算比值比，来评估曲美他嗪的使用与90天治疗持续率之间的关联。分析是在两种情况下进行的：仅限于曲美他嗪仍有供应的年份，以及所有日历年。我们使用了逻辑回归模型，以90天治疗持续率作为结果变量，阿扑吗啡皮下注射疗法的起始剂量和日历年作为协变量，而曲美他嗪的使用情况以及在整体分析中曲美他嗪的供应情况则作为固定效应。

结果：共有2634名患者的数据可供分析。其中，1532名患者（58.2%）在2021年前开始使用阿扑吗啡皮下注射疗法；397名患者（15.1%）在2021年开始治疗；705名患者（26.8%）在2021年后开始治疗。2021年前，只有32.8%的患者在不使用曲美他嗪预处理的情况下开始使用该疗法。这一比例到2021年中上升了一倍，到2022年则达到了100%。在2019年至2021年间，患者的起始剂量选择基本一致：2019年有59.3%的患者选择0.2毫升（2.0毫克）的起始剂量，2020年为61.4%，2021年为56.7%（见图1）。2022年9月剂量调整后，0.1毫升（1.0毫克）的起始剂量在2022年最后一季度被64.8%的患者采用，2023年为70.2%，2024年第一季度则为86.0%。

图1：2019年至2024年间不同起始剂量的阿扑吗啡皮下注射疗法患者的比例。n=患者数量；Q=季度；SC-APO=阿扑吗啡皮下注射疗法。

在2019年至2021年间，无论是否使用曲美他嗪预处理，阿扑吗啡皮下注射疗法的90天治疗持续率相近，分别为新开始治疗患者的75.4%和76.6%，事后调整后的比值比为0.970（95%置信区间为0.777-1.212，P值=0.79）。从2022年1月1日至2024年3月31日，这一比例上升至新开始治疗患者的90.1%。在整个研究期间，使用曲美他嗪预处理时，阿扑吗啡皮下注射疗法的90天治疗持续率为75.4%，而不使用时则为83.2%，事后分析得到的比值比为0.95（95%置信区间为0.76-1.19，P值=0.67）。

讨论：这项分析的结果表明，在有结构化的护士支持体系、包括针对性的患者教育，以及旨在减轻恶心症状的阿扑吗啡皮下注射疗法启动策略的前提下，预用止吐药并非成功启动该疗法的必要条件。这些发现不仅为标签调整提供了依据，也对现代帕金森病护理实践具有直接意义，强调了护士在评估患者教育需求、提供个性化教育以及确保疗法安全、可持续实施方面的作用。长期以来，护士在多巴胺能疗法的启动、剂量调整和监测过程中一直发挥着核心作用，尤其是在辅助性、先进性及器械辅助型疗法中。本研究展示了如何利用真实世界中的护士数据来推动实践改进、提升服务质量并制定政策决策。对临床护士指导项目数据的分析为修改美国药品说明书提供了重要的临床证据，同时也表明，新的标签建议在具备护士教育、根据患者反馈灵活调整剂量的密切监测，以及患者与医疗服务提供者之间持续沟通的条件下，确实有助于在没有预用止吐药的情况下成功启动阿扑吗啡皮下注射疗法。如今，阿扑吗啡皮下注射疗法通常在无需预用止吐药的情况下开始使用。此外，还有德尔菲共识指南为根据个体化剂量反应设计剂量调整方案提供了指导。尽管此前是因为缺乏合适的曲美他嗪替代品，但我们的分析表明，即使现在曲美他嗪作为一种通用制剂又有了有限的供应，仍然可以继续采用无需预用止吐药的灵活剂量调整策略。国外关于阿扑吗啡使用的研究也表明，在开始使用阿扑吗啡皮下注射疗法时，预防性使用止吐药并不总是必要或有效的。除了会增加药物负担和潜在的不良反应外，对于像阿扑吗啡皮下注射疗法这类并非每天都需要使用的按需疗法来说，常规使用口服止吐药也不太实用。曲美他嗪作为止吐药的整体效果并不明确，作为阿扑吗啡的预处理药物也是如此。它最初在20世纪50年代末上市，当时美国食品药品监督管理局还未要求新药必须证明其有效性。后来在20世纪70年代，该药物又接受了一次监管审查，但审查认为没有足够证据支持其广泛的疗效声明，因此将其获批的用途限制在术后恶心呕吐以及胃肠炎引起的恶心上。曲美他嗪在帕金森病患者中可能会引发一些不良反应，比如嗜睡、头晕和跌倒的病例增多。美国老年病学会此前也曾警告不要在老年人中使用该药物。此外，由于其口服生物利用度较低，对于那些本身就存在药物吸收延迟问题的帕金森病患者来说，可能会带来更多问题。鉴于患者教育以及心理和社会支持在帕金森病管理中的重要性，临床护士指导项目应运而生，旨在在缺乏居家护理服务的地区提供额外的护士主导的教育支持。与药物预防措施相比，护士教育更注重强调“低剂量、缓慢调整”策略的优势，鼓励尽早识别患者的不耐受反应，并让患者明白一些短暂的不良反应是正常的。针对持续输注阿扑吗啡的研究表明，在治疗初期为遇到困难的患者提供额外支持，对于决定他们能否长期坚持治疗至关重要，间歇性注射阿扑吗啡也是如此。最近，阿扑吗啡输注疗法也在美国获得了批准。根据患者的需求，临床护士指导项目在帮助患者在家中开始并调整该疗法方面发挥了关键作用，而且大多情况下无需预用止吐药。我们这项分析的优点在于能够全面收集新开始使用该疗法患者的数据，样本量较大，且研究场景为真实世界。临床护士指导项目数据库是一份独特而宝贵的真实世界数据资源。患者可以选择是否参与该项目的服务，因此研究结果可能无法推广到那些无法获得该服务或拒绝参与该项目的人身上。该研究的局限性在于对止吐药的使用情况和患者耐受性的评估较为间接，而且数据库中也没有具体的不良反应数据。我们还无法排除其他导致患者停止使用该疗法的原因，比如设备使用问题、费用问题或非胃肠道不良反应等。由于现有数据库中缺乏人口统计数据和医生信息，我们无法确保选择接受阿扑吗啡皮下注射疗法的患者类型没有因为曲美他嗪的供应情况而发生变化。不过，事后计算的比值比仍显示出使用曲美他嗪预处理具有一定的优势。未来的研究应评估在出现具有临床意义的恶心或呕吐时患者的管理策略，包括减缓剂量递增速度、降低SC-APO的剂量，或是探讨其他止吐药物的适用性。结论这些现实世界数据表明，通过系统的护理教育与支持，无需预先使用止吐药即可成功开始SC-APO治疗。在没有使用曲美布胺进行预防的情况下开始SC-APO治疗的患者中，超过80%在90天后仍继续接受该治疗。这些发现对从事PD护理的护士尤为重要，因为它们为当前的启动策略提供了依据，并有助于临床决策的制定。