《Frontiers in Endocrinology》：Multi-omics profiling identifies an immunometabolic signature associated with endometriosis
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背景：子宫内膜异位症（Endometriosis, EM）是一种慢性炎性妇科疾患，约影响10%育龄女性。早期确诊困难，因确诊仍依赖侵入性手术确认。本研究旨在通过整合多组学分析刻画EM的系统性免疫代谢改变并鉴定候选外周血生物标志物。方法：收集88例受试者外周血，
背景：子宫内膜异位症（Endometriosis, EM）是一种慢性炎性妇科疾患，约影响10%育龄女性。早期确诊困难，因确诊仍依赖侵入性手术确认。本研究旨在通过整合多组学分析刻画EM的系统性免疫代谢改变并鉴定候选外周血生物标志物。方法：收集88例受试者外周血，含44例EM患者、22例良性卵巢囊肿患者及22例健康对照。采用Olink Target 96 Inflammation面板进行炎症蛋白质组分析，超高效液相色谱-高分辨质谱（UHPLC-HRMS）进行非靶向代谢组分析。行差异表达、通路富集、整合网络分析、接收者操作特征（ROC）分析并采用Bootstrap重采样与错误发现率（FDR）校正。结果：蛋白质组揭示EM中免疫炎症通路显著失调，表现为趋化因子信号增强、细胞因子-受体互作及凋亡激活。代谢组识别能量代谢严重紊乱，尤涉脂肪酸β-氧化、酰基肉碱转运及氨基酸-碳代谢重编程。整合网络获含FGF21、CCL23、CDCP1、CD8A的候选免疫代谢网络；FGF21与脂质氧化相关代谢物正相关，CCL23与酰基肉碱种正相关，示协调免疫代谢互作。ROC示单代谢物标记对EM与健康对照有中度区分力，蛋白-代谢联合模型优于单标记。结论：多组学揭示EM相关协调免疫代谢改变，外周血存互连炎症与代谢异常，支持血液生物标志物策略进一步评估，但属单中心队列，需独立人群与靶向检测验证。
研究背景与立项依据
子宫内膜异位症（Endometriosis, EM）是慢性妇科疾患，以子宫内膜样组织异位植入生长为特徵，具慢性低度炎症、系统性免疫代谢失调、能量代谢改变及内分泌依赖等特点，影响约10%育龄女性与超30%不孕女性。现确诊靠侵入性手术可视与组织病理确认，常用血清CA125敏感度特异度有限，早期筛查困难。既往单组学研究难捕免疫与代谢互作，而免疫代谢重编程渐被视为EM核心病理。外周血可反映系统免疫代谢状态且采样微创，但循环蛋白-代谢整合景观未明。研究人员据此假设EM中系统免疫与代谢通路协调失调，以炎症蛋白质组与非靶向代谢组整合刻画外周血分子改变，寻候选无创诊断签名。
主要技术方法概览
研究人员自深圳大学附属东莞医院妇科手术女性中获88例空腹血清（EM 44、良性卵巢囊肿22、健康22，年龄20–45岁、近三月无激素治疗），同批处理减批次变异。技术主线含：Olink Target 96 Inflammation面板（邻近延伸 assay, PEA）定92炎症蛋白，NPX对数标准化；UHPLC-HRMS正负离子非靶向代谢组，Compound Discoverer注释至HMDB/KEGG；limma算蛋白差异（|log2FC|>0.58, FDR<0.05），ropls行OPLS-DA（VIP>1）筛代谢物；clusterProfiler/MetaboAnalyst行GO/KEGG/Reactome富集；Mantel检验与Pearson相关建蛋白-代谢偶联，igraph/Cytoscape构网络，randomForest（ntree=1000）与逻辑回归（Bootstrap 1000次）评诊断。
研究结果
3.1 差异蛋白质组鉴定EM循环炎症签名
三组比对示EM vs 健康有20蛋白差异（Flt3L、CASP8、CCL3、IL6、IL8、EN-RAGE、FGF23、TWEAK、AXIN1、MCP3等），EM vs 良性中CCL23上调、FGF21下调；箱线图证CCL23在EM高于良性（p=0.035）、FGF21在EM低于良性（p=0.0012）。获EM具独特循环炎症蛋白改变。
3.2 差异蛋白功能富集突显趋化与细胞因子信号
GO富集中性粒细胞活化、嗜酸粒迁移、NK趋化、CCR趋化因子受体结合；KEGG富集细胞因子-受体互作、趋化因子信号、TLR/RIG-I/IL-17通路；Reactome含Caspase-8/FADD死亡复合体。示系统炎症失调。
3.3 随机森林优先化判别蛋白
RF按基尼重要性排CD8A、CCL20、IL-17A、IL-18R1、CXCL6、FGF21、CDCP1；其中CCL23、CD8A在EM上调，FGF21下调。CCL23注趋化/细胞因子通路，CD8A注抗原呈递，FGF21注MAPK/Ras/产热。定FGF21、CCL23、CD8A为候选。
3.4 非靶向代谢组示EM系统代谢改变
PCA/PLS-DA在正负离子模式均分组分离（正模R2Y=0.99, Q2=0.68）。EM vs 健康381差异代谢物（222上/159下），EM vs 良性299（170上/129下）。MSI注释1级24.6%、2级51.9%。示广泛代谢扰动。
3.5 候选代谢物诊断评价
EM vs 健康中N-乳酰缬氨酸（N-Lactoylvaline, AUC=0.815）、3-甲基-4-顺-羟基-2-丁烯醛（0.789）、5-羟基丙戊酸（0.772）等5代谢物Bootstrap-FDR后仍显著；良性 vs 健康中Leukoefdin（0.849）、N-乙酰天冬氨酸（NAA, 0.812）显著。单代谢物具中度至良好区分。
3.6 代谢通路富集示视黄酸-IgA轴与氨基酸-碳重编程
EM vs 健康富视黄醇代谢、精脯代谢、半胱甲硫代谢、鞘脂信号，9-顺-视黄酸（9-cis-retinoic acid）升高（p<0.05）入肠IgA免疫网络（hsa04672, nominal p=0.036）；EM vs 良性富癌症中枢碳代谢（p=0.0057，含L-组氨酸、L-色氨酸）、赖氨酸降解、氨酰-tRNA合成。示肿瘤样同化流与线粒体能障。
3.7 整合多组学示协调免疫代谢关联
Pearson（|r|>0.4, p<0.05）获IL8/IL6/CCL3/CASP8/EN-RAGE与脂、氧化还原代谢物关；网络枢纽含FGF21、CDCP1、CD8A、CCL23。Mantel全局关弱（r模小）；组效残差校正后268对仍显著（AXIN1-agrimophol r=0.767 FDR=3.71×10-13，AXIN1-11-顺-视黄醛 r=0.757）。FGF21模块与芴正关（r=0.142），CCL23模块与乙酰-L-肉碱正关（r=0.15）。免疫代谢偶联超组间分离而存。
3.8 多组学整合提升诊断分类
单蛋白中FGF21在EM vs 健康AUC=0.66最高，CCL23在良性 vs EM AUC=0.67最高；四蛋白面板EM vs 健康CV-AUC=0.571。代面板（N6,N6,N6-三甲基-L-赖氨酸等）AUC 0.96–0.98；五代谢物EM vs 健康CV-AUC=0.829±0.021，蛋白-代谢联合0.817±0.038；良性 vs 健康联合CV-AUC=0.960±0.022。CA125与核心签名无关（FDR>0.05）。代谢与联合模型优于单蛋白。
讨论与结论翻译
讨论指出EM非局限异位灶疾患，而系系统免疫代谢紊乱；FGF21循环降低或示代谢代偿受损，CCL23-酰基肉碱正相关桥接慢性炎症与脂肪酸β-氧化，AXIN1/SIRT2/IL8残差关视黄醛类示Wnt/氧化应激/重构交汇。单蛋白诊断力中平，代谢签名更稳，联合模型最优，但属单中心、未分期分层、需ELISA与靶向LC-MS/MS外验。
结论：多组学分析揭示EM相关协调免疫代谢改变，外周血存互连炎症与代谢异常，提供系统免疫代谢失调与EM相关的证据，支持血液基生物标志物策略进一步评估以无创检测；但发现基于单中心队列，需在独立人群与靶向 assay 中验证。
（全文登于《Frontiers in Endocrinology》）
