《Frontiers in Endocrinology》：Hemodynamic phenotypes defined by arterial stiffness index and pulse pressure with risk of diabetic microvascular complications in type 2 diabetes
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目的：基于动脉僵硬度指数（ASI）和脉压（PP）识别血流动力学表型，并探讨其与2型糖尿病（T2D）患者新发糖尿病微血管并发症（DMC）的关联。方法：研究纳入来自英国生物银行（UK Biobank）的9,163名基线无DMC的T2D参与者。采用基于ASI和PP的
目的：基于动脉僵硬度指数（ASI）和脉压（PP）识别血流动力学表型，并探讨其与2型糖尿病（T2D）患者新发糖尿病微血管并发症（DMC）的关联。方法：研究纳入来自英国生物银行（UK Biobank）的9,163名基线无DMC的T2D参与者。采用基于ASI和PP的K-means聚类识别血流动力学表型。使用原因别Cox模型和Fine–Gray模型评估与新发DMC的关联。限制性立方样条分析用于评估非线性关联。次要分析涉及糖尿病肾脏疾病（DKD）、糖尿病视网膜病变（DR）和糖尿病神经病变（DN）。结果：中位随访12.9年期间，2,349名参与者发生DMC。研究识别出三种表型。与低ASI–低PP表型相比，高PP表型在原因别Cox模型（风险比[HR] 1.16，95% CI 1.05–1.28）和Fine–Gray模型（亚分布风险比[SHR] 1.16，95% CI 1.05–1.29）中均与较高的DMC风险相关，而高ASI表型未观察到显著关联。ASI和PP与DMC分别呈L形和J形关联。ASI主要与DKD相关，而PP与DKD和DR均相关。结论：由ASI和PP定义的血流动力学表型与T2D中DMC的差异化风险相关。升高的PP而非升高的ASI，与微血管风险增加持续相关。ASI和PP的差异化关联提示DMC背后存在异质性血流动力学通路。
**论文解读：基于动脉僵硬度指数与脉压的血流动力学表型与2型糖尿病微血管并发症风险的前瞻性队列研究**
**一、研究背景与目的**
糖尿病微血管并发症（diabetic microvascular complications, DMC），包括糖尿病肾脏疾病（diabetic kidney disease, DKD）、糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy, DR）和糖尿病神经病变（diabetic neuropathy, DN），是2型糖尿病（type 2 diabetes, T2D）患者致残和死亡的主要原因。尽管血糖和心血管危险因素管理已取得显著改善，但相当大的残余风险仍然存在，提示有其他病理生理机制参与疾病发生发展。
血流动力学改变被认为是微血管损伤的潜在促发因素。生理条件下，弹性大动脉可缓冲脉动能量，保护微循环免受过度血流动力学应激。动脉僵硬化会损害这一缓冲功能，增加脉动压力向脆弱的微血管床的传递。动脉僵硬度指数（arterial stiffness index, ASI）作为一种无创的动脉僵硬度替代指标，与金标准脉搏波传导速度（pulse wave velocity, PWV）具有良好的一致性。脉压（pulse pressure, PP）作为搏动性血流动力学负荷的指标，可捕捉血管功能的互补方面，可能共同影响微血管健康。
既往研究报道了动脉僵硬度与糖尿病微血管疾病之间的关联，但多数研究聚焦于单一血管标志物并假设线性关系，可能无法充分刻画动脉僵硬度与搏动性负荷之间的相互作用。此外，新出现的证据提示血管危险因素与糖尿病相关结局之间可能存在非线性关联，但这些关系在DMC背景下仍知之甚少。基于ASI和PP定义的不同血流动力学表型是否赋予DMC不同风险尚不清楚。因此，研究人员利用英国生物银行（UK Biobank）数据，通过K-means聚类识别基于ASI和PP的血流动力学表型，并检验其与新发DMC的关联，同时评估ASI和PP的独立及非线性关联，以更好地表征DMC背后的血流动力学机制。该研究发表于《Frontiers in Endocrinology》。
**二、研究方法概述**
本研究是基于UK Biobank的前瞻性队列研究，该队列于2006年至2010年间在英国、苏格兰和威尔士的22个评估中心招募了超过50万名中老年成年人。基线T2D通过UK Biobank算法（整合自我报告诊断、医院记录和用药史）结合糖化血红蛋白（glycated hemoglobin, HbA
1c）生化检测（阈值48 mmol/mol [6.5%]）进行识别。排除基线DMC和缺失数据后，最终纳入9,163名参与者。
ASI通过PulseTrace PCA2设备以手指光电容积脉搏波法测量，计算为身高（m）除以峰-峰时间（peak-to-peak time, PPT）（s）。PP计算为收缩压（systolic blood pressure, SBP）与舒张压（diastolic blood pressure, DBP）之差。采用K-means聚类（基于z-score标准化后的ASI和PP）识别血流动力学表型，最优聚类数通过肘部法则、轮廓分析和间隙统计量三种方法综合确定。主要结局为新发DMC（DKD、DN、DR的复合终点），次要结局为各亚型。事件通过医院住院记录和死亡登记册链接确定，采用国际疾病分类第十版（ICD-10）编码。统计分析包括原因别Cox比例风险模型和Fine–Gray亚分布风险模型（以全因死亡为竞争事件），限制性立方样条（restricted cubic spline, RCS）分析评估非线性剂量-反应关系，累积发生率函数（cumulative incidence function, CIF）曲线可视化事件累积发生率。模型1调整年龄、性别和种族；模型2进一步调整饮酒、吸烟、教育水平、Townsend贫困指数和体质指数；模型3再调整白蛋白、尿素、胆固醇、肌酐、C反应蛋白、HbA
1c和长期疾病数量。敏感性分析包括完整病例分析、排除随访前2年内发生DMC者以及亚组分析。
**三、研究结果**
**3.1 参与者特征与血流动力学表型识别**
研究纳入9,163名T2D参与者，平均年龄59.7±7.1岁，女性占38.3%。中位随访12.9年期间，2,349名参与者发生新发DMC。K-means聚类分析基于肘部法则（k=3处出现明显拐点）、轮廓分析（k=3时平均轮廓宽度最大，为0.35）和间隙统计量（k=3为首个满足Gap(k) ≥ Gap(k+1) - SE(k+1)标准的聚类数），三种方法一致支持三聚类解决方案。据此定义三种血流动力学表型：低ASI-低PP（聚类1，n=4,400）、高ASI（聚类2，n=2,260）和高PP（聚类3，n=2,503）。
**3.2 血流动力学表型与DMC风险的关联**
CIF曲线显示三种表型间DMC累积发生率存在显著差异（Gray检验P<0.001）。在原因别Cox模型中，与低ASI-低PP表型相比，高PP表型在完全调整模型（模型3）中与新发DMC风险显著升高相关（HR 1.16，95% CI 1.05–1.28），而高ASI表型的关联在调整潜在混杂因素后减弱且不再显著（HR 0.96，95% CI 0.86–1.07）。在考虑死亡竞争事件的Fine–Gray模型中，高PP表型仍与较高的DMC亚分布风险相关（SHR 1.16，95% CI 1.05–1.29），而高ASI表型无显著关联（SHR 0.99，95% CI 0.89–1.10）。
**3.3 ASI和PP与DMC的非线性关联**
RCS分析显示ASI和PP与DMC均存在显著非线性关联。ASI呈L形关系（非线性P=0.007），DMC风险随ASI增加至拐点9.92 m/s时下降（HR 0.945，95% CI 0.912–0.978），此后风险趋于平台期（HR 1.015，95% CI 0.988–1.043）。PP呈J形关联（非线性P=0.015），在71.2 mmHg以下风险相对稳定（每10 mmHg HR 1.036，95% CI 0.983–1.091），超过该阈值后风险显著增加（每10 mmHg HR 1.161，95% CI 1.072–1.258）。在完全调整模型中，每增加1 m/s的ASI与2%较低的DMC风险相关（HR 0.98，95% CI 0.97–0.99），每增加10 mmHg的PP与8%较高的DMC风险相关（HR 1.08，95% CI 1.05–1.10）。与最低三分位数相比，PP最高三分位数的参与者DMC风险显著增加（HR 1.23，95% CI 1.11–1.37），而ASI第二和第三三分位数的HR均为0.87。
**3.4 与各微血管结局的关联**
对于ASI，显著关联主要见于DKD，呈L形非线性关系（拐点约11.53 m/s），与DN和DR无显著关联。对于PP，不同微血管结局呈现不同关联模式：与DKD呈J形关联（拐点约57 mmHg），与DR呈正向线性关联，与DN无显著关联。
**3.5 敏感性分析**
完整病例分析、排除随访前2年内发生DMC者的分析均与主要结果一致。按性别、年龄、HbA
1c水平、高血压状态和冠心病状态分层的亚组分析显示各亚组间关联基本一致，未观察到显著交互作用（所有交互P>0.05）。
**四、讨论与结论**
本研究发现，由ASI和PP定义的血流动力学表型可识别DMC风险差异。高PP表型与DMC风险增加独立相关，而高ASI表型在多变量调整后无独立关联。ASI和PP分别呈L形和J形非线性关联，且不同微血管结局间存在异质性。ASI的关联主要由DKD驱动，而PP与DKD和DR均相关，与DN无关联。这些发现提示搏动性血流动力学负荷可能比单纯动脉僵硬度在T2D微血管损伤中发挥更突出的作用。肾脏作为高流量、低阻力器官，肾小球毛细血管直接暴露于系统压力，依赖上游缓冲；动脉僵硬化促进脉动波传入肾小球，而视网膜微血管作为终末血管单元缺乏强健的上游缓冲机制。DN的阴性结果可能反映滋养血管更强的自身调节、代谢紊乱和慢性炎症的主导作用以及有限的统计功效。
研究优势包括前瞻性设计、大样本量以及将ASI和PP整合为临床可解释的血流动力学表型。局限性包括：无法完全排除反向因果关系；未纳入糖尿病病程和纵向用药暴露；ASI并非金标准测量；ASI和PP仅基线单次测量；DN事件数较少可能限制统计效力；UK Biobank人群种族多样性有限可能限制外推性；排除缺失ASI或PP测量者可能存在选择偏倚。
结论：由ASI和PP定义的血流动力学表型与T2D中DMC的差异化风险相关。升高的PP而非单独的ASI升高，与较高的DMC风险持续相关。ASI和PP的差异化非线性关联提示微血管损伤背后存在异质性血流动力学通路。这些发现为血管风险分层提供了新框架，可能有助于识别糖尿病微血管并发症高风险个体。
