综述：脂蛋白(a)在心血管疾病中的病理生理学、残余风险及新兴治疗策略

《Frontiers in Medicine》：Lipoprotein(a) in cardiovascular disease: pathophysiology, residual risk, and emerging therapeutic strategies

　　

脂蛋白^(a) [Lp^(a)] 已成为一种主要的、由遗传决定的残余心血管风险贡献因素。来自流行病学研究、人类遗传学和孟德尔随机化的累积证据，明确确立了升高的 Lp^(a) 作为动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和钙化性主动脉瓣狭窄（CAVS）的独立风险因素。Lp^(a) 由一个低密度脂蛋白样颗粒组成，其中载脂蛋白^(a) [apo^(a)] 与载脂蛋白 B100（apoB100）共价连接。这种独特结构赋予了其促动脉粥样硬化、促炎和抗纤溶特性，这些特性主要由氧化磷脂（OxPLs）以及 apo^(a) 与纤溶酶原的结构同源性所介导。循环 Lp^(a) 浓度由遗传决定，并在一生中保持相对稳定，受生活方式干预影响极小。常规降脂治疗对循环 Lp^(a) 浓度几乎没有或没有有意义的影响，从而留下了未解决的残余心血管风险的重要组成部分。相比之下，针对肝脏 LPA 表达的 RNA 靶向疗法已显示出可将循环 Lp^(a) 降低高达 80-90%，目前正在 3 期心血管结局试验中进行评估。这篇叙述性综述总结了 Lp^(a) 的分子生物学、遗传学、流行病学、病理生理机制和临床相关性，并批判性地审视了当前和新兴的旨在降低 Lp^(a) 介导的心血管风险的治疗策略。

**1 引言**
Lp^(a) 曾被长期忽视，但流行病学、遗传学及孟德尔随机化研究已证实其升高是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和钙化性主动脉瓣疾病的风险因素。Lp^(a) 兼具 LDL 的致动脉粥样硬化特性及由 apo^(a) 和氧化磷脂（OxPLs）介导的促炎、促氧化和抗纤溶效应。其浓度主要由遗传决定，对生活方式干预或常规降脂治疗反应微弱。Lp^(a) 升高是即使在 LDL-C 达标后仍存在的残余心血管风险的重要贡献者，而新兴的 RNA 靶向疗法可将 Lp^(a) 降低高达 90%，使其从不可修饰的风险标志转变为有前景的治疗靶点。

**2 脂蛋白^(a)的分子结构与遗传调控**
Lp^(a) 由一个 LDL 样核心颗粒组成，apoB100 构成结构骨架，并通过二硫键与 apo^(a) 共价结合。Apo^(a) 是一种高度多态性的糖蛋白，包含多个 kringle 结构域，其中 kringle IV 类型 2 (KIV-2) 区域的重复序列拷贝数在个体间差异显著，决定了 apo^(a) 亚型大小。KIV-2 重复数是血浆 Lp^(a) 浓度的主要决定因素：较小的亚型与较高水平相关，反之亦然。超过 90% 的 Lp^(a) 浓度变异可归因于 6 号染色体上 LPA 基因座的遗传变异，使其成为遗传决定最强的心血管风险因素之一。

**3 连接 Lp^(a) 与心血管疾病的病理生理机制**
**3.1 促动脉粥样硬化效应**：Lp^(a) 通过其 apoB100 核心将胆固醇转运至动脉壁，并因其携带的 OxPLs 诱导内皮功能障碍、上调黏附分子、促进单核细胞募集和泡沫细胞形成，从而加剧血管炎症和斑块进展。冠状动脉计算机断层扫描血管造影（CCTA）研究显示，Lp^(a) 升高与更大的斑块负荷、高危斑块特征及弥漫性冠状动脉粥样硬化表型相关。光学相干断层扫描（OCT）数据表明，高 Lp^(a) 与更薄的纤维帽相关，支持其与斑块易损性的关联。
**3.2 促血栓形成与抗纤溶特性**：Apo^(a) 与纤溶酶原的结构同源性使其竞争性抑制纤溶酶原与纤维蛋白的结合，减少纤溶酶生成，从而损害纤维蛋白降解，有利于血栓持续存在。OCT 研究显示，急性期 Lp^(a) 升高与较大的冠状动脉内血栓负荷相关。
**3.3 在钙化性主动脉瓣疾病中的作用**：Lp^(a) 携带的 OxPLs 可促进瓣膜间质细胞的成骨分化，驱动进行性瓣膜钙化和瓣叶僵硬。大型队列研究证实，Lp^(a) 升高与 CAVS 的发生和进展独立相关，支持其作为瓣膜疾病上游驱动因子的概念。
**3.4 新兴关联**：Lp^(a) 升高还与外周动脉疾病、心力衰竭及慢性肾脏病相关，但与心房颤动、静脉血栓栓塞的关联尚不一致。此外，Lp^(a) 可能通过内皮功能障碍和氧化应激等途径参与冠状动脉微血管功能障碍（CMD）。

**4 流行病学、人群与性别分布**
Lp^(a) 浓度在一般人群中呈右偏态分布，约 20% 的个体水平 >50 mg/dL (≥105 nmol/L)。存在显著的种族差异，非洲裔人群水平通常高于欧亚裔，但相对风险关联在各种族间一致。性别差异也被认识，绝经后女性风险增加，且高 Lp^(a) 可能减弱高 HDL-C 的保护效应。值得注意的是，知晓 Lp^(a) 升高可能引起心理困扰，需在管理中纳入个体化咨询。

**5 连接 Lp^(a) 与心血管结局的临床证据**
大型前瞻性队列和荟萃分析一致表明，Lp^(a) 升高与冠心病、心肌梗死、外周动脉疾病和缺血性卒中风险独立相关，且呈连续性关系。遗传研究支持因果关系。在家族性高胆固醇血症患者中，Lp^(a) 升高进一步放大风险。近期观察性证据提示，Lp^(a) 升高相关的短期复发风险可能更高，尤其在初始 18-24 个月内。

**6 脂蛋白^(a)的测量：临床指征与实践考量**
建议在每名成年人中至少测量一次 Lp^(a)，尤其推荐用于早发 ASCVD、早发 CAD 家族史、LDL-C 控制下仍有复发事件、CAVS、2 型糖尿病、50 岁以上女性、家族性高胆固醇血症及 LDL-C 升高的患者。重复测量通常在急性炎症、妊娠、绝经后或启动 Lp^(a) 降低干预时考虑。Lp^(a) 可报告为质量浓度 (mg/dL) 或摩尔浓度 (nmol/L)，后者更优，因质量浓度受 apo^(a) 亚型大小影响。风险在 >62 nmol/L (30 mg/dL) 时开始增加，≥105 nmol/L (50 mg/dL) 时更为显著。

**7 当前可用的降脂疗法对 Lp^(a) 的影响**
**7.1 概述**：多数现有降脂治疗对 Lp^(a) 仅有微弱或无临床意义的影响。
**7.2 他汀类药物**：总体对 Lp^(a) 呈中性或可能小幅升高，不直接解决 Lp^(a) 相关风险。
**7.3 依折麦布**：对 Lp^(a) 影响极小，通常降低 <5-10%。
**7.4 PCSK9 抑制剂**：是目前唯一可适度降低 Lp^(a) 约 20-30% 的可用药物。事后分析显示，高基线 Lp^(a) 患者可能从 PCSK9 抑制中获得更大绝对获益。
**7.5 其他可用药物**：Inclisiran 可降低约 19-22%；贝派地酸无影响；阿司匹林约降 20% 但需确认；烟酸约降 20-25% 但缺乏结局获益；甲状腺激素类似物、洛美他派、米泊美生等有不同程度降低，但均非循证选择；CETP 抑制剂 obicetrapib 可降低约 37%，但仍需结局试验验证。
**7.6 脂蛋白分离术**：每次治疗可降低 Lp^(a) 约 60-75%，但限于高危患者，且为侵入性操作。

**8 新兴的 RNA 靶向疗法：从源头靶向 Lp^(a)**
**8.1 反义寡核苷酸 (ASO)**：Pelacarsen 通过 RNase H 介导的 LPA mRNA 降解，降低 apo^(a) 合成。2 期试验显示剂量依赖性降低，最高达约 80%，3 期 Lp(a) HORIZON 试验正在进行。
**8.2 小干扰 RNA (siRNA)**：Olpasiran、zerlasiran 和 lepodisiran 通过 RISC 复合体沉默 LPA mRNA。Olpasiran 在 2 期试验中实现高达 97% 的降低；Zerlasiran 降低约 81-86%；Lepodisiran 在 ALPACA 项目中降低约 93.9%，且作用持久。
**8.3 ASO 与 siRNA 的比较药理学**：两者均靶向 LPA mRNA，但 siRNA 平台通常给药间隔更长（每 3-6 个月），降低幅度更大（常 ≥90%），且停药后持续抑制。
**8.4 从生物标志物降低到结局：3 期项目**：Pelacarsen 的 Lp(a)HORIZON 试验、olpasiran 的 OCEAN(a)-Outcomes 试验及 lepodisiran 的 ACCLAIM-Lp^(a) 试验正在评估 MACE 的降低，结果将决定 Lp^(a) 降低疗法的临床定位。

**9 新兴的非 RNA 疗法：超越核酸类方法**
**9.1 口服小分子抑制 Lp^(a) 组装：Muvalaplin**：Muvalaplin 是首个口服小分子抑制剂，通过破坏 apo^(a) 与 apoB100 的相互作用阻止 Lp^(a) 颗粒形成。2 期试验显示，在 12 周内，240 mg/天剂量组通过完整颗粒检测法可使 Lp^(a) 降低高达 85.8%，耐受性良好，但心血管结局数据尚缺。

**10 未来展望**
包括最佳治疗阈值、一级预防中的应用、是否能延缓钙化性主动脉瓣狭窄进展、早期干预是否更有效、联合治疗策略及如何纳入指南等关键问题尚待解决。

**11 结论**
Lp^(a) 是遗传决定的残余心血管风险因素，其病理生理效应超越胆固醇转运，包括促炎、促血栓和促钙化机制。RNA 靶向疗法及口服小分子抑制剂的出现，使其有望成为可治疗靶点。目前建议在成年期至少测量一次 Lp^(a) 以改善风险分层。正在进行的 3 期试验结果将决定 Lp^(a) 靶向治疗的价值，并可能重塑精准预防心脏病学。