《Frontiers in Medicine》：Association between childhood tonsillectomy and increased risk of autoimmune disease: a nationwide population-based cohort study
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目的：扁桃体和腺样体在免疫系统中发挥关键作用，尤其在儿童早期。本研究探讨了儿童期扁桃体切除术和/或腺样体切除术与后续自身免疫性疾病（autoimmune disease, AD）发生之间的关联。方法：利用韩国健康保险审查评价院（Health Insurance
目的：扁桃体和腺样体在免疫系统中发挥关键作用，尤其在儿童早期。本研究探讨了儿童期扁桃体切除术和/或腺样体切除术与后续自身免疫性疾病（autoimmune disease, AD）发生之间的关联。方法：利用韩国健康保险审查评价院（Health Insurance Review and Assessment Service, HIRA）的全国索赔数据，研究人员识别了2007年1月至2008年1月期间因扁桃体或腺样体疾病接受医疗服务的0–12岁儿童。参与者被分为手术组（2007年至2013年间接受扁桃体切除术或腺样体切除术）和非手术组，并随访至自身免疫性疾病诊断或2023年6月。采用Cox比例风险模型（Cox proportional hazards model）分析根据手术发生自身免疫性疾病的风险。结果：共分析了手术组84,030名儿童和非手术组336,120名年龄和性别匹配的儿童，平均随访时长为15.56年。非手术组和手术组自身免疫性疾病的发病率分别为每100,000人年65.3例和86.5例。手术（相对于非手术）与发生系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）[风险比（hazard ratio, HR）2.20，95%置信区间（confidence interval, CI）1.55–3.13]、强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis, AS）（HR 1.35，95% CI 1.06–1.72）、幼年特发性关节炎（juvenile idiopathic arthritis, JIA）（HR 1.69，95% CI 1.19–2.39）、1型糖尿病（type 1 diabetes, T1D）（HR 1.34，95% CI 1.14–1.58）、桥本甲状腺炎（Hashimoto's thyroiditis, HT）（HR 1.39，95% CI 1.22–1.57）和格雷夫斯病（Graves' disease, GD）（HR 1.38，95% CI 1.22–1.56）的风险增加相关。总体而言，手术与发生自身免疫性疾病的风险增加相关（HR 1.32，95% CI 1.23–1.41）。结论：儿童期扁桃体切除术和/或腺样体切除术与后期发生自身免疫性疾病的风险增加相关。这些发现提示扁桃体和腺样体免疫功能与后期自身免疫性疾病风险之间可能存在关联。
**论文解读：儿童期扁桃体切除术与自身免疫性疾病风险——一项基于全国人群的队列研究**
**研究背景与问题**
扁桃体和腺样体是Waldeyer环的主要组成部分，作为次级淋巴器官，在儿童早期免疫系统中发挥关键作用，参与记忆B细胞和免疫球蛋白A（IgA）产生性效应B淋巴细胞的生成，并容纳B细胞、T细胞、树突状细胞和巨噬细胞等多种免疫细胞群体，支持免疫监视。然而，这些器官在出生时较小，6–8岁达到最大尺寸，青春期后开始退化。扁桃体切除术是儿科常见手术，通常用于治疗复发性扁桃体炎、慢性扁桃体炎、扁桃体脓肿、扁桃体肥大和睡眠呼吸暂停。尽管一般认为扁桃体切除术对免疫功能的影响微小且无临床意义，但关于儿童期扁桃体切除对后续自身免疫性疾病（autoimmune disease, AD）长期影响的证据尚不充分。现有研究结果存在矛盾：如扁桃体切除术与类风湿关节炎（RA）风险的关系各研究结论不一；有研究提示其增加克罗恩病风险，但与溃疡性结肠炎无关。瑞典一项全国性队列研究是唯一大规模探讨该关联的研究，但其他研究样本量小且设计为病例对照，限制了结果解读。因此，本研究利用全国索赔数据，旨在明确儿童期扁桃体切除术和/或腺样体切除术与后续自身免疫性疾病发生之间的关联。该研究发表在《Frontiers in Medicine》。
**主要关键技术方法**
本研究使用韩国健康保险审查评价院（Health Insurance Review and Assessment Service, HIRA）的全国索赔数据，覆盖韩国约98%人口。研究队列纳入2007年1月至2008年1月期间因扁桃体或腺样体疾病（ICD-10代码J03、J35、J36等）接受医疗服务的0–12岁儿童，排除恶性肿瘤、脑良性肿瘤及诊断前已患自身免疫性疾病者。根据2007–2013年间是否接受扁桃体切除术（HIRA程序代码Q2300）或腺样体切除术（Q2280/Q2281）分为手术组和非手术组，按1:4年龄性别匹配。采用Cox比例风险模型估计风险比（HR）和95%置信区间（CI），Kaplan-Meier曲线比较累积发病率，并基于性别、手术类型和手术原因进行亚组分析。随访至自身免疫性疾病诊断或2023年6月，平均15.56年。
**研究结果**
**研究人群基线特征**：最终纳入手术组84,030例，非手术组336,120例（年龄性别匹配）。平均年龄5.25岁，男性占62.1%。最常见诊断是急性扁桃体炎（87.1%），手术组中非炎症性疾病（如扁桃体肥大、腺样体肥大）比例（17.9%）高于非手术组（1.4%）。
**手术组与非手术组自身免疫性疾病发病率**：手术组总自身免疫性疾病发病率为每100,000人年86.50例，非手术组为65.26例，发病率比（IRR）为1.33（95% CI 1.24–1.42，p < 0.001）。排除仅由ICD-10代码定义的三种内分泌疾病（1型糖尿病、桥本甲状腺炎、格雷夫斯病）后，IRR仍显著（1.24，95% CI 1.10–1.40，p < 0.001）。女性发病率高于男性，且手术组在男女两性中发病率均高于非手术组。
**手术与自身免疫性疾病的风险比（HR）**：手术与系统性红斑狼疮（SLE）（HR 2.20，95% CI 1.55–3.13）、强直性脊柱炎（AS）（HR 1.35，95% CI 1.06–1.72）、幼年特发性关节炎（JIA）（HR 1.69，95% CI 1.19–2.39）、1型糖尿病（T1D）（HR 1.34，95% CI 1.14–1.58）、桥本甲状腺炎（HT）（HR 1.39，95% CI 1.22–1.57）和格雷夫斯病（GD）（HR 1.38，95% CI 1.22–1.56）风险增加显著相关。总体自身免疫性疾病风险增加（HR 1.32，95% CI 1.23–1.41），男性（HR 1.25，95% CI 1.13–1.38）和女性（HR 1.37，95% CI 1.26–1.50）均显著。SLE风险在两性中均增加，AS仅女性显著，JIA仅男性显著。
**累积发病率曲线**：Kaplan-Meier曲线显示，手术组在手术期后自身免疫性疾病累积发病率显著高于非手术组，SLE、AS、JIA、T1D、HT、GD的曲线均一致显示手术组风险更高。
**手术组内亚组分析**：手术组中，女性较男性发生自身免疫性疾病风险更高（HR 2.11，95% CI 1.88–2.38）。与单纯腺样体切除术相比，扁桃体切除术与自身免疫性疾病风险增加相关（HR 1.35，95% CI 1.01–1.81）。手术原因（炎症 vs. 非炎症）无显著差异（HR 0.91，95% CI 0.81–1.03）。手术至自身免疫性疾病诊断的中位时间在男性为3,326天，女性为3,106天，女性稍早（p = 0.001）。
**讨论与结论**
**讨论总结**：本全国性人群研究发现，儿童期扁桃体切除术和/或腺样体切除术与多种自身免疫性疾病风险增加相关，包括SLE、AS、JIA、T1D、HT和GD，结果与瑞典研究一致。研究优势在于亚洲大规模人群和长期随访，及基于罕见难治性疾病（RID）代码的准确诊断。局限性包括：手术决策可能反映更严重的扁桃体/腺样体疾病或感染负担，导致残余混杂；HIRA数据库缺乏疾病严重程度、家族史、过敏史等详细信息；无法排除不朽时间偏倚；未对多重比较进行校正。尽管存在局限，但研究为扁桃体/腺样体切除与自身免疫性疾病关联提供了重要见解。可能机制包括：术前链球菌感染引起的免疫失调、扁桃体切除后局部黏膜免疫监视改变、微生物组变化以及Waldeyer环在早期免疫耐受诱导中的作用。此外，扁桃体切除较腺样体切除风险更高，可能因扁桃体解剖位置和免疫细胞组成差异。
**结论翻译**：总之，儿童期扁桃体切除术和/或腺样体切除术与后期发生自身免疫性疾病的风险增加相关。这些发现提示这些手术与长期自身免疫性疾病风险之间存在潜在关联。由于该关联可能受到观察性研究中固有的残余混杂或其他未测量因素的影响，应谨慎解读。
