《Frontiers in Transplantation》：Early urinary tract infection after kidney transplantation: timing, stent association, extended-spectrum β-lactamase infections, and clinical outcomes in a large cohort
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摘要翻译：背景：尿路感染（UTI）包括产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）菌株所致的感染，是肾移植术后常见的早期并发症。ESBL流行率的上升可能对移植肾和患者结局产生不利影响。本研究旨在评估肾移植术后UTI（包括ESBL感染）的发生率、发生时机、预测因素及结局。材
摘要翻译：背景：尿路感染（UTI）包括产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）菌株所致的感染，是肾移植术后常见的早期并发症。ESBL流行率的上升可能对移植肾和患者结局产生不利影响。本研究旨在评估肾移植术后UTI（包括ESBL感染）的发生率、发生时机、预测因素及结局。材料与方法：研究人员在一家三级医疗中心对2016年至2024年间1,804例成人肾移植受者进行了回顾性研究。采用多变量逻辑回归分析UTI的发生率、时机、微生物学特征及预测因素。结局包括排斥反应、移植肾丢失和死亡率。比较了ESBL与非ESBL UTI，并使用Cox回归评估长期结局。结果：移植后第一年内，693例受者（38.4%）发生UTI，其中57.4%发生在术后30天内，84.2%发生在90天内。UTI在输尿管支架留置期间比拔除后更常见（64.3%对35.7%）。独立预测因素包括女性、年龄较大、尸体供肾移植、移植前UTI及移植后泌尿系统并发症。47.9%的患者检出ESBL UTI，其与更早感染、更高复发率相关，且在支架留置期间更常发生（69.0%对60.1%，p=0.015）。UTI与更高的排斥反应、移植肾丢失和死亡率相关（p≤0.005）。ESBL UTI进一步增加了排斥反应和移植肾丢失风险。在调整分析中，ESBL UTI与删失死亡原因的移植肾丢失（aHR 2.10，p=0.047）和死亡率（aHR 2.17，p=0.025）独立相关。结论：UTI在肾移植术后早期常见，尤其在输尿管支架留置期间。ESBL感染与不良移植肾结局和死亡率独立相关，支持进行有针对性的监测、抗菌药物管理及输尿管支架管理优化。
论文解读文章
**研究背景与现存问题**
肾移植术后尿路感染（urinary tract infection, UTI）是最常见的并发症之一，尤其在移植后第一年内，此时免疫抑制强度达到峰值，且常规进行泌尿系统器械操作。文献报道的UTI发生率从20%至超过40%不等。输尿管支架的使用虽可降低泌尿系统并发症，但却是早期和复发性UTI的已知危险因素。近年来，产超广谱β-内酰胺酶（extended-spectrum β-lactamase, ESBL）的肠杆菌科细菌（ESBL-producing Enterobacteriaceae, ESBL-PE）已成为肾移植受者中重要的尿路病原体。这些多重耐药菌带来显著的治疗挑战，并与复发性感染、住院率增加及不良移植肾结局相关。一项荟萃分析显示，约10%的肾移植受者会发生ESBL-PE相关UTI，亚洲（33%）和南美洲（17%）的患病率更高。多项研究报道，ESBL菌株约占移植患者大肠埃希菌UTI的40%，在亚洲（45%）和欧洲（40%）尤为突出。ESBL-PE感染与UTI复发和再发风险增加近三倍相关，且活检证实的排斥反应发生率更高（12.9%对0.8%）。然而，其他研究未显示ESBL-PE与非ESBL-PE UTI之间急性排斥反应率的显著差异。关于移植肾丢失和死亡风险，现有证据并不一致：部分队列显示发病率增加，而另一些研究则报道ESBL感染患者长期移植肾结局相当甚至更好。这些差异可能反映了方法学局限，包括样本量小、单中心设计及随访时间异质性。迄今，大规模证据仍有限，多数研究局限于小型单中心队列。输尿管支架留置期间及其拔除后这一感染风险增高的时期尚未被充分探索。此外，关于ESBL定植对复发、排斥反应、移植肾丢失和死亡率影响的数据仍不一致。为填补这些空白，研究人员对一家三级医疗中心8年间1,804例肾移植受者进行了分析，评估UTI发生率、危险因素及ESBL阳性感染对复发、排斥反应和长期患者及移植肾结局的影响。这项大型单中心研究为早期移植后感染对长期结局的影响提供了新见解，并可能为针对性抗生素管理、监测及干预策略提供信息。
**研究方法概述**
本研究为回顾性队列研究，在法赫德国王专科医院暨研究中心开展，遵循赫尔辛基宣言并获得机构审查委员会批准（IRB No. 2255740）。纳入2016年1月至2024年6月间接受肾移植的成人（≥18岁）受者，排除记录不全、缺少尿培养或随访不足1年的患者。最终队列包含1,804例受者，分为UTI组和非UTI组，并进一步分为ESBL阳性和ESBL阴性UTI亚组进行短期和长期结局分析。主要关键技术方法包括：症状性UTI定义（尿培养≥10
5 CFU/mL伴有临床症状或体征）；复发UTI定义（6个月内≥2次或1年内≥3次，每次发作间隔完全临床缓解期）；ESBL状态定义（产ESBL酶的革兰阴性菌分离）；Foley导管和输尿管支架管理政策（双J支架常规置入，约6周后拔除）；感染预防方案（甲氧苄啶-磺胺甲噁唑预防肺孢子菌6个月）；尿液培养政策（移植后前6个月常规留取尿培养，6个月后仅对有症状者培养）；免疫抑制方案（诱导治疗包括ATG、巴利昔单抗或不诱导，维持治疗通常包括皮质类固醇、霉酚酸酯和他克莫司）；排斥反应诊断采用指示性活检并按Banff分级；统计分析采用多变量逻辑回归、Cox回归（时间更新暴露）、Kaplan-Meier曲线和竞争风险模型。
**研究结果**
**患者人口统计学和临床数据（按UTI状态）**：研究纳入1,804例患者，平均年龄46岁，62.2%为男性。1,742例（96.56%）接受他克莫司为基础的三联疗法。输尿管支架平均留置时间为41.77±16.46天。693例（38.4%）在移植后第一年内至少发生一次UTI。UTI组患者年龄更大（47.6对44.9岁，p<0.001），男性比例更低（42.9%对74.3%，p<0.001）。糖尿病和泌尿系统病因的终末期肾病（end stage renal disease, ESRD）在UTI组更常见。UTI组更可能接受过多次移植（≥2次：10.4%对6.1%，p=0.002）、接受尸体供肾（15.3%对9.5%，p<0.001）、ABO血型不相容（8.1%对5.4%，p=0.024）、T和B细胞流式交叉配型阳性（5.9%对3.2%，p=0.006）。HLA错配>4与UTI风险增加相关（27.6%对23.1%，p=0.034）。使用利妥昔单抗和静脉注射免疫球蛋白（IVIG）脱敏在UTI组更常见。抗胸腺细胞球蛋白（ATG）诱导在UTI组更常见（82.2%对69.4%，p<0.001），且ATG总剂量更高。移植前UTI史在UTI组更普遍（18.2%对10.0%，p<0.001）。移植后泌尿系统并发症，包括输尿管狭窄（5.2%对0.7%）、输尿管漏（3.2%对0.4%）、需要手术干预（3.2%对0.2%）和肾造瘘管置入（5.8%对0.8%）在UTI组显著更频繁（均p<0.001）。1年时，UTI与更高的排斥反应（17.3%对12.4%，p=0.005）、移植肾丢失（3.5%对1.4%，p=0.005）和死亡率（5.1%对2.3%，p=0.001）相关。1年血清肌酐差异仅2.3 μmol/L，无统计学意义。
**首次发作时机**：396例（57.4%）在移植后30天内发生UTI，185例（26.8%）在31至90天之间，109例（15.7%）在90天之后。在有完整时机数据的690例中，444例（64.3%）在输尿管支架留置期间发生首次UTI，246例（35.7%）在拔除后发生。这些事件分别发生在65,572和373,640患者日内，对应粗率分别为6.77和0.66/1,000患者日。拔除后42例事件发生在7天内（4.50/1,000患者日），而204例发生更晚（0.56/1,000患者日）。在调整移植后时间并按供者类型分层后，支架状态与首次UTI无关联（aHR 0.98，95% CI 0.68–1.42；p=0.929）。
**UTI相关因素**：多变量分析显示，女性、年龄较大和尸体供肾移植与第一年UTI的较高几率相关。移植前UTI也与UTI相关，而移植后泌尿系统并发症显示出最大的调整后关联。ABO不相容、HLA错配、利妥昔单抗使用和诱导方案在调整模型中无统计学显著性。
**微生物学特征**：693例UTI患者中，332例（47.9%）至少发生一次ESBL阳性发作，其中287例（41.4%）在首次UTI发作中检出ESBL。血培养阳性率为7.3%。中位UTI发作次数为2次（IQR 1–5）。革兰阴性菌为主，ESBL菌株负担高。克雷伯菌属和大肠埃希菌是最常见病原体，其次是肠球菌属和假单胞菌属。
**ESBL状态的临床特征和结局**：ESBL组与非ESBL组基线特征相似，但ESBL组女性更常见（60.8%对53.9%，p=0.054）。ESBL UTI患者复发感染显著更多（p<0.001）。支架留置时间总体相似（中位41天，p=0.686），但ESBL感染在支架留置期间更常发生（69.0%对60.1%，p=0.015）。拔除支架后，ESBL UTI比非ESBL UTI发生更早（25天对61天，p<0.001）。ESBL组活检证实的排斥反应率数值更高（19.9%对15.0%；Fisher p=0.089），移植肾丢失率也更高（3.9%对3.0%；Fisher p=0.542），而死亡率（4.8%对5.3%；Fisher p=0.863）和1年血清肌酐相似。
**长期患者和移植肾结局**：3年累积移植肾丢失率保持低水平（<4%），ESBL组（3.1%）数值高于无UTI组（1.2%），但无统计学显著性（p=0.20）。时间更新模型中，任何UTI与删失死亡原因的移植肾丢失无明确关联（aHR 1.87，95% CI 0.92–3.82；p=0.083），但与供者分层模型中的死亡率相关（aHR 2.66，95% CI 1.52–4.65；p=0.001）。首次发作亚型敏感性分析中，非ESBL UTI（aHR 1.88，95% CI 0.84–4.19；p=0.125）和ESBL UTI（aHR 1.94，95% CI 0.83–4.55；p=0.127）均与移植肾丢失无明确关联。非ESBL（aHR 2.34，95% CI 1.21–4.52；p=0.011）和ESBL首次发作（aHR 3.15，95% CI 1.66–6.00；p<0.001）均与供者分层模型中的死亡率相关。在第365天地标分析中，第一年内任何ESBL UTI与随后移植肾丢失相关（aHR 2.51，95% CI 1.02–6.20；p=0.046），但与死亡率无关（aHR 1.40，95% CI 0.48–4.13；p=0.542）。
**讨论与结论解读**
讨论部分指出，本研究观察到的UTI发生率（38%）与Andrade-Sierra等报道的42.5%及两项近期荟萃分析结果一致，但高于Takai等（26%）和Velioglu等（20.5%）的报道，差异可能源于研究人群、UTI定义、随访时间和临床实践的差异。研究识别出女性、年龄较大、尸体供肾、移植前UTI和移植后泌尿系统并发症等危险因素。UTI与更高的排斥反应、移植肾丢失和死亡率相关，但UTI组本身是更高风险人群，存在残余混杂可能。ESBL感染率（47.9%）显著高于西方队列的10%–18%，反映了地区耐药模式差异。ESBL感染与更高的菌血症率（10.2%对4.5%）和复发负担相关。ESBL UTI在多变量调整后与删失死亡原因的移植肾丢失独立相关，但绝对事件数低。ESBL和非ESBL UTI均与死亡率增加相关。支架留置期间首次UTI的粗率更高，但调整移植后时间后差异消失，提示表观风险主要归因于移植早期而非支架本身。研究优势包括大样本、定义明确的队列、严格诊断标准和全面微生物学特征。局限性包括回顾性设计、无法获取详细抗生素数据、单中心设置、无法可靠区分症状性UTI与无症状菌尿，以及观察性设计不能推断因果关系。结论强调，包括ESBL感染在内的UTI在肾移植术后常见且与不良结局相关，与输尿管支架留置有强烈时间关联。研究结果支持将移植后早期视为感染预防的关键窗口，并强调需要针对性策略，包括早期检测耐药菌、区域特异性抗菌药物管理和优化围移植期泌尿系统管理。未来需要前瞻性研究阐明抗菌药物耐药性和输尿管支架实践对长期移植结局的独立贡献。
