综述：肠胶质细胞作为肠脑轴的调节者：激素信号、应激反应和祖细胞潜能

《Frontiers in Neuroscience》：Enteric glial cells as regulators of the gut-brain axis: hormonal signaling, stress responses and progenitor potential

　　

肠胶质细胞（Enteric glial cells, EGCs）日益被认为是肠脑轴（gut-brain axis, GBA）的关键调节者，其功能远超传统上作为肠神经系统（enteric nervous system, ENS）内结构支持细胞的角色。越来越多的证据表明，EGCs整合神经元、免疫、上皮和微生物信号，以维持肠道稳态并协调对生理和病理刺激的适应性反应。本综述总结了当前关于肠胶质细胞异质性、应激反应性、激素调控及其新兴的再生可塑性（regenerative plasticity）能力的知识。尽管EGCs的炎症和氧化应激反应已得到日益清晰的表征，但其受内分泌信号（endocrine signaling）的调控仍知之甚少，尽管有累积证据表明存在性别依赖性差异和激素受体表达。此外，近期研究表明，EGCs保留兼性祖细胞（facultative progenitor）特性，并可能在特定条件下促进组织修复和神经元再生。通过整合这些相对独立的研究领域，研究人员提出一个概念框架，其中肠胶质细胞作为中枢信号整合器（central signal integrators），连接肠脑轴内的应激、激素信号和再生反应。对这些机制的更好理解可能将肠胶质细胞确定为胃肠和神经退行性疾病的有前景的治疗靶点。

**1 引言**
肠胶质细胞（EGCs）日益被认为是胃肠生理的活跃调节者和肠脑轴（GBA）的关键组成部分。传统上被视作肠神经系统（ENS）的支持细胞，EGCs现已知参与广泛功能，包括维持肠上皮屏障完整性、调节免疫应答、调控神经传递以及与肠道微生物群的双向通讯。通过这些活动，EGCs整合神经、免疫、微生物和内分泌信号，从而维持肠道稳态和肠脑通讯。越来越多的证据表明，肠胶质细胞与GBA功能障碍相关的疾病密切相关，如炎症性肠病、肠易激综合征和帕金森病等神经退行性疾病。在帕金森病中，反应性EGCs被认为参与调节肠道运动、内脏感觉信号和免疫极化，突显其对局部胃肠病理和全身神经免疫过程的潜在贡献。尽管有这些进展，EGCs整合环境和系统信号以影响肠脑通讯的机制仍未完全阐明。一个新兴的研究领域涉及EGCs作为应激反应细胞的作用。实验研究表明，慢性应激改变肠胶质细胞活性并破坏肠道稳态。在大鼠慢性避水应激模型中，药理抑制肠胶质细胞逆转了应激诱导的微生物群组成改变，并恢复了紧密连接蛋白occludin和claudin-1的表达。此外，EGCs被认为通过感知微生物代谢物和调节神经炎症通路参与微生物群-脑通讯。这些发现表明，肠胶质细胞可能代表一个重要的细胞界面，环境应激通过该界面影响GBA功能。然而，当前知识主要来自动物模型和机制研究，向人类生理的转化仍然有限。与此同时，对ENS内分泌调控的关注日益增加。类固醇激素和应激相关内分泌通路已被确认为胃肠生理和肠脑通讯的调节者，影响肠道通透性、免疫反应和神经元功能。然而，它们对肠胶质细胞生物学的具体影响仍知之甚少。新兴证据表明，EGCs可能对激素和神经内分泌信号作出反应，从而促进系统内分泌线索在ENS中的整合。理解这些机制可能为衰老、应激和激素波动等生理状态如何影响肠道和神经健康提供重要见解。另一个快速发展的研究领域涉及肠胶质细胞的显著细胞可塑性。尽管在哺乳动物生理条件下EGCs通常处于静止状态，但累积证据表明它们保留祖细胞样特性，并可能在损伤后参与神经元再生。在斑马鱼中，肠胶质细胞在稳态条件下通过Notch信号机制活跃增殖并生成新的肠神经元。在哺乳动物中，谱系追踪和单细胞转录组学研究表明，EGCs亚群在神经源性位点保持可及性，支持其在特定病理条件下进行神经元分化的能力。这些发现将肠胶质细胞定位为内源性ENS修复和再生的有前景候选者。尽管在表征肠胶质细胞生物学方面取得了实质性进展，但激素调控、应激反应性和祖细胞潜能领域在很大程度上独立发展。迄今为止，尚无综合合成将这些EGCs的新兴特性整合到肠脑轴调控的更广泛框架中。然而，累积证据表明这些过程可能密切相关。激素和应激相关信号影响多种组织中的细胞可塑性和神经免疫功能，提出类似机制可能塑造ENS内肠胶质细胞行为和适应性反应的可能性。本综述总结了当前关于肠胶质细胞作为肠脑轴调节者的知识，特别强调激素信号、应激反应和祖细胞潜能。讨论了这些相互关联的功能如何促进ENS稳态、适应和疾病，并强调了理解肠胶质细胞在肠脑轴生理学中作用的关键挑战和未来方向。

**2 肠胶质细胞的细胞多样性和功能异质性**
肠胶质细胞（EGCs）在ENS内表现出显著的形态、区域和功能异质性。这种异质性反映稳定的细胞亚型还是动态功能状态仍是一个持续争论的问题。基于形态、分子和功能分析的结合，可区分四种主要EGC亚型。I型（原生质型，神经节内胶质细胞）位于肌间神经丛和黏膜下神经节内，特征为具有多个高度分支的突起和终足样结构，与肠神经元及邻近胶质细胞建立广泛接触。II型（纤维型，神经节间胶质细胞）主要位于厚的神经节间神经纤维束沿线，呈现沿神经纤维延伸的细长平行突起，但不完全包裹它们，表明在肠丛内提供长距离结构和信号支持。III型（神经节外型，血管/神经元相关胶质细胞）位于神经节和神经节间纤维束之外，但在同一组织平面内，具有几个主要突起和次级分支，与细小神经纤维和血管紧密相关，提示参与神经血管和代谢耦合。IV型（双极型，肌层相关胶质细胞）位于固有肌层，与细小神经纤维相关，通常呈现两个无分支的突起平行于神经纤维延伸，表明在神经肌肉调控中具有专门作用。功能研究表明，这些EGC亚型对神经调节剂如二磷酸腺苷（ADP）和胆囊收缩素（CCK）表现出不同的钙信号特征，支持跨肠区域的功能异质性。最近的转录组学分析进一步细化，并在某种程度上挑战了离散肠胶质细胞亚型的概念。一项全面的单细胞研究识别出转录上不同的黏膜和肌层胶质细胞群体，并证明TACR3标记了对神经激肽-B（Neurokinin-B）信号响应的专门肠胶质细胞亚群。进一步显示，速激肽（Tachykinin）信号主动调控胶质细胞多样化，表明肠胶质细胞异质性不仅在发育上起源，而且在整个生命过程中动态调控，可能更适合描述为连续转录景观而非一组离散的固定亚型。与此观点一致，分子分析显示相当一部分神经节外胶质细胞缺乏典型标志物如胶质纤维酸性蛋白（GFAP）、S100β和Sox10，指向动态转录调控而非固定谱系身份。发育研究进一步证明，施万细胞来源的祖细胞在出生后ENS成熟过程中差异性地贡献于特定胶质细胞亚型。尽管有广泛表征，肠胶质细胞异质性的功能后果仍仅部分理解。已描述或推测亚型I–III的多种功能，包括氧化应激调控、神经炎症、神经发生和胶质发生，而一些III型亚群和IV型细胞的功能相对较少受到关注。总的来说，这些发现支持EGCs代表一个高度异质和动态调控的细胞网络，在ENS内具有区域特异性和功能多样性，尽管基础分类仍未完全解决。应强调的是，上述四亚型分类主要基于形态和地形学标准，不应被解释为确定的分子分类学；这一形态框架与上述连续转录异质性之间的边界仍有待调和，需要进一步研究。

**3 肠胶质细胞作为肠脑轴信号的整合器**
EGCs日益被认为是GBA信号的关键整合器。它们不仅作为ENS内的结构支持细胞，还主动协调肠神经元、上皮细胞、免疫细胞和肠道微生物群之间的通讯。通过这些相互作用，EGCs促进神经、免疫、微生物和内分泌信号的整合，调控胃肠稳态。EGCs的一个核心功能是与肠神经元的双向通讯。胶质细胞信号影响神经元兴奋性、突触活动和胃肠反射回路，从而有助于调节肠道运动、分泌和感觉处理。活跃的神经元-胶质细胞通讯已成为ENS内区域特异性和适应性反应的关键机制。除了与神经元的相互作用，EGCs还是肠道免疫稳态的重要调节者。肠胶质细胞与免疫细胞之间的双向信号调节炎症反应，并有助于维持黏膜完整性。EGCs还通过释放可溶性介质与上皮细胞通讯，影响上皮屏障功能，从而调节肠道通透性和宿主防御机制。在微生物代谢物中，短链脂肪酸（SCFAs）具有最直接的EGC参与证据：丁酸盐、丙酸盐和乙酸盐通过G蛋白偶联受体信号和组蛋白去乙酰化酶抑制直接调节EGCs分泌神经营养因子（如GDNF、TGF-β1）和促/抗炎细胞因子，从而影响上皮屏障完整性。相比之下，尽管胆汁酸和色氨酸衍生的吲哚代谢物是肠脑轴其他成分（包括肠内分泌细胞和中枢小胶质细胞）的既定调节者，但它们对肠胶质细胞生物学的直接影响尚未被研究，代表了未来研究的一个重要空白。EGCs的整合作用超越了局部胃肠生理，对疾病具有重要意义。越来越多的证据表明，肠胶质细胞参与与炎症性肠病和神经退行性疾病（包括帕金森病）相关的神经炎症过程。此外，EGCs通过其与神经元和免疫信号通路的相互作用，参与慢性内脏疼痛的发展和维持。总的来说，这些发现支持EGCs作为肠脑轴内中央细胞中枢的概念。通过整合来自神经元、免疫、上皮、微生物和潜在内分泌来源的信号，肠胶质细胞有助于肠道稳态的动态调控，并代表连接胃肠和神经功能的关键介质。需要注意的是，这些证据大多来自疾病模型中的相关性观察，而非专门针对EGCs的机制性功能丧失研究；因此，胶质细胞变化是神经免疫失调的原因还是结果通常仍不清楚。

**4 肠胶质细胞作为应激反应细胞**
EGCs日益被认为是高度动态的应激反应细胞，主动适应肠道微环境的变化。作为对炎症、氧化和心理应激的反应，EGCs发生表型和功能改变，影响神经元存活、上皮屏障完整性、免疫激活和肠脑轴信号。尽管潜在机制仍未完全理解，且大多数证据来自实验模型，但当前数据表明EGCs代表ENS内应激适应的中央细胞介质。炎症应激是肠胶质细胞反应中最具特征性的激活剂。类似于中枢神经系统中的反应性星形胶质细胞，EGCs经历反应性胶质增生，特征为胶质标志物表达增加、分泌谱改变以及与免疫细胞相互作用的增强。促炎介质如白细胞介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和脂多糖（LPS）诱导培养大鼠EGCs中GFAP上调，证明肠胶质细胞对炎症刺激的直接反应性。后续研究确定了特定胶质细胞群体对炎症挑战特别敏感。在体内，表达GFAP的肌间神经丛胶质细胞在急性肠道炎症和全身炎症损伤期间表现出快速激活。在子宫内膜异位症实验模型中也有类似发现，其中回肠中GFAP表达增加与肠道炎症和反应性胶质增相关。该模型特别相关，因为子宫内膜异位症常伴有IBS样胃肠症状和慢性盆腔炎症，说明反应性胶质增生不仅限于经典肠道炎症背景如IBD或感染，而是EGCs在影响肠道各种（甚至肠外）炎症条件下的共同细胞反应。炎症EGC激活的另一个标志是S100B产生增加。在小鼠5-氟尿嘧啶诱导的肠道黏膜炎模型中，EGC来源的S100B通过激活RAGE/NF-κB通路贡献于肠神经元丢失、炎症信号、氧化应激和组织损伤。与GFAP上调一起，S100B表达升高代表反应性胶质增生的特征性特征，与CNS中星形胶质细胞的既定反应平行。这些发现共同表明，EGCs是肠神经炎症的活跃参与者，而非被动旁观者。通过细胞因子分泌、免疫细胞招募调节和神经元存活调控，肠胶质细胞有助于胃肠炎症反应的启动和进展。然而，这些研究之间的直接比较因方法学异质性而复杂化。当前知识主要来自采用不同炎症范式的啮齿动物模型，包括脂多糖给药、化学诱导肠道炎症、子宫内膜异位症和化疗诱导的黏膜炎，而针对这些问题的机制性人类数据仍然缺乏。因此，GFAP或S100B表达增加最好被解释为反应性胶质增生的一般标志物，而非疾病特异性胶质表型，反应性肠胶质增生本身不应被视为统一保护或有害。氧化应激方面，除了炎症刺激，EGCs对氧化应激高度敏感。活性氧（ROS）在炎症、代谢功能障碍、衰老和心理应激期间产生，是ENS稳态的重要调节者。Abdo等人（2010）证明培养大鼠EGCs通过释放还原型谷胱甘肽保护肠神经元免受多巴胺和过氧化氢诱导的氧化损伤，显著减少应激条件下的神经元凋亡并改善神经元存活。然而，EGCs本身对过度氧化应激易感。高血糖条件通过涉及RAC1、NADPH氧化酶和p66SHC的氧化还原体相关信号通路激活，诱导培养EGCs的氧化损伤。药理抑制这些通路有效减轻细胞损伤，强调其在应激诱导胶质功能障碍中的重要性。当前证据表明，EGCs在氧化应激期间扮演双重角色，既作为神经保护调节者缓冲氧化损伤，又在其自身抗氧化防御机制被压倒时变得功能失调。神经内分泌应激方面，与炎症和氧化应激相比，对神经内分泌应激对肠胶质细胞生物学直接影响的了解少得多。尽管下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴和糖皮质激素信号的激活被认为是肠脑轴功能的主要调节者，但将这些通路与EGC特异性反应直接联系的证据仍然稀缺。少数解决该问题的研究之一显示，慢性避水应激改变EGC活性并诱导肠道微生物群组成、上皮屏障完整性和神经元信号的变化。药理学抑制肠胶质细胞逆转了应激诱导的菌群失调并恢复了紧密连接蛋白occludin和claudin-1的表达，表明EGCs是应激诱导肠道功能障碍的必要介质。机制上，这些效应与一氧化氮合酶活性和胆碱能神经元信号的变化相关。因此，神经内分泌应激仍然是肠胶质细胞生物学中研究最少的方面之一。当前结论几乎完全依赖于这一单一的大鼠慢性应激模型，难以区分直接内分泌效应与微生物群组成、免疫激活或屏障功能障碍改变的次级后果。迄今为止，尚无研究系统比较急性和慢性应激范式，直接研究糖皮质激素信号或HPA轴在EGCs中的调控，或在人类组织中检查这些机制。因此，EGCs在神经内分泌应激中的作用目前应被视为一个重要知识空白而非既定生物机制，Lu等人（2024）的发现应在独立重复之前谨慎解释。总的来说，当前证据表明肠胶质细胞对不同形式细胞应激表现出背景依赖性反应，其中炎症应激是跨多种实验模型表征最广泛的刺激，而对氧化应激，特别是神经内分泌应激的了解要少得多。

**5 肠胶质细胞的激素调控**
与日益增长的关于肠胶质细胞炎症和氧化应激反应的文献相比，对EGC功能的直接激素调控知之甚少。然而，累积证据表明内分泌信号是肠胶质细胞生物学中一个重要但未充分探索的组成部分。在胃肠疾病、神经退行性疾病和肠脑轴功能障碍中观察到的性别特异性差异强烈表明激素信号有助于ENS调控。然而，EGCs是仅作为下游反应者还是作为激素信号的直接靶标仍基本未解决。类固醇激素中，雌激素在肠脑轴生理的更广泛背景下受到最多关注。雌激素信号影响肠道通透性、免疫反应、内脏敏感性和微生物群组成。在自发性肠脑相互作用障碍大鼠模型中，雌激素被证明直接促进雄性和雌性结肠过敏。此外，肠易激综合征等胃肠疾病中的性别依赖性差异长期以来提示雌激素水平波动在ENS调控中的作用。将雌激素与EGC功能直接联系的证据仍然稀缺。然而，多项观察支持潜在相互作用。雌激素受体ERα、ERβ和GPER已在整个小鼠胃肠道中鉴定，受体表达呈现性别特异性模式。此外，ERβ信号促进肠神经元祖细胞增殖和分化，在体外增强肠神经元和胶质细胞的生成。这些发现表明雌激素信号可能影响肠胶质细胞发育、维持或可塑性，尽管目前缺乏直接机制研究。关于孕激素也存在类似的知识空白。尽管孕激素在中枢神经系统中的神经保护作用已确立，但对其在ENS中的角色研究相对较少。Stegemann等人（2023）证明肠神经元表达多种孕激素受体，包括PR-A/B、mPRα、mPRβ和PGRMC1。在鱼藤酮诱导的帕金森样神经毒性模型中，孕激素显著减少神经元细胞死亡，PGRMC1作为该保护效应的关键介质。同样，Jarras等人（2019）报道了孕激素在MPTP处理小鼠肌间神经丛中的神经保护和抗炎作用。最近，Kallabis等人（2026）鉴定了整个人类胃肠道中的孕激素受体表达，并证明受体不仅定位于神经元，还定位于Sox10和GFAP阳性的肠胶质细胞。重要的是，受体表达在男性和女性之间存在差异，为人类EGCs对孕激素的直接反应性提供了迄今最强有力的证据之一。与雌激素和孕激素相比，对肠胶质细胞中雄激素信号的了解更少。然而，已有报道肠胶质细胞表型的性别二态性，且早期生活应激在实验模型中诱导性别特异性胶质细胞改变。尽管雄激素受体信号明确调控胃肠运动和ENS功能，但当前证据表明这些效应主要通过肠神经元而非胶质细胞介导。雄激素是否直接影响肠胶质细胞生理仍未知。神经营养信号方面，除了经典类固醇激素，肠胶质细胞既响应又产生对ENS维持和修复必不可少的营养因子。胶质细胞来源营养支持的重要性通过以下研究突显：消融GFAP阳性肠胶质细胞导致严重肠道病理和胃肠稳态丧失。大鼠EGCs的原代培养物分泌生物相关浓度的神经生长因子（NGF）、脑源性神经营养因子（BDNF）和胶质细胞系源性神经营养因子（GDNF），所有这些因子促进神经元存活和神经突生长。在发育中的人类ENS中，神经营养因子受体TrkA和TrkB在肠神经元和胶质细胞中表达，而TrkC表达似乎限于神经元。此外，BDNF已被证明在肠道炎症期间抑制肠胶质细胞凋亡，表明在病理条件下维持ENS完整性的保护作用。类似地，炎症刺激增加EGCs中NGF的分泌，将神经营养信号与炎症适应和内脏敏感性联系起来。总的来说，当前证据支持肠胶质细胞参与影响ENS稳态、应激适应和潜在再生反应的内分泌和神经营养信号网络的概念。然而，直接的机制研究仍然惊人地有限。大多数可用数据来自神经元分析、动物模型或间接观察，而专门针对EGCs的研究很少。因此，激素信号是直接调控肠胶质细胞表型、应激反应性和祖细胞潜能，还是这些效应通过神经元或免疫途径次级发生，仍不清楚。解决这些问题代表了未来研究的重要挑战。鉴于激素对其他神经系统中神经炎症、细胞可塑性和再生的既定影响，肠胶质细胞的激素调控可能代表一个先前未被充分认识的连接性别、衰老、应激和GBA功能的机制。

**6 肠胶质细胞作为兼性祖细胞**
EGCs最引人注目的特性之一是它们作为兼性祖细胞的能力。尽管传统上被视为终末分化的支持细胞，但累积证据表明EGCs亚群保留发育程序，使其能够在特定生理或病理条件下进行神经元分化。早期研究将EGCs确定为ENS内的潜在神经元和胶质祖细胞。Neunlist等人（2014）将肠胶质细胞描述为能够产生神经元和胶质谱系的细胞群体，而Bondurand等人（2003）证明从胎儿和出生后小鼠肠道分离的祖细胞可以生成成熟神经元和胶质细胞，并成功定植无神经节肠道组织。最近，来自谱系追踪和单细胞测序研究的机制见解揭示，EGCs尽管具有分化表型，但在关键神经源性位点保持可及性。这种允许的染色质景观可能允许胶质细胞重新进入发育程序，并在特定刺激下生成神经元（Laddach等人，2023）。除了神经源性潜力，最近的单细胞分析表明肠胶质细胞群体主动调节肠道干细胞生态位。Baghdadi等人（2022）证明转录上不同的EGC群体占据特定微环境并贡献于局部生态位信号，进一步支持肠胶质细胞参与组织维持和再生的概念，超越其经典的神经营养支持功能。然而，EGCs的神经源性能力仍然高度背景依赖。正如Gulbransen和Sharkey（2012）强调的，肠胶质细胞似乎仅在限制条件下能够生成神经元。同样，Gershon（2011）指出，尽管肠胶质细胞在体外和体内实验条件下可作为神经元前体，但在正常组织稳态期间它们并不构成性替换神经元。因此，在健康哺乳动物ENS中，自发神经发生似乎有限。有趣的是，已报道显著的物种差异。在斑马鱼中，肠胶质细胞在生理条件下通过Notch依赖机制活跃增殖并持续生成新的肠神经元。相比之下，哺乳动物EGCs通常保持静止，需要损伤、炎症或实验操作来激活神经源性程序。这些发现表明肠胶质细胞的再生潜力在进化上保守，但在不同物种间差异调控。重要的是，前几章讨论的新兴概念提出了神经源性可塑性并非EGCs的孤立特性，而可能与其应激反应性和激素敏感性性质密切相关。在其他神经系统中，炎症介质、类固醇激素和生长因子是干细胞活性和细胞可塑性的既定调节者。是否类似机制调控肠胶质细胞中神经源性程序的激活在很大程度上仍未知。因此，理解应激和激素依赖信号通路如何影响EGC可塑性可能代表朝向利用ENS内内源性再生机制的重要一步。翻译局限性：从啮齿动物模型到人类ENS：本综述中总结的绝大多数发现来自小鼠、大鼠或斑马鱼模型。直接人类数据仍然稀缺，大多限于受体表达研究（如Kallabis等人，2026）或描述性免疫组织化学分析。重要的物种差异进一步使翻译复杂化：例如，GFAP表达是啮齿动物肠胶质细胞的近乎普遍标志物，但在健康人类肠道中仅可在胶质细胞亚群中检测到，在病理条件下变得更加突出。活性人类肠道组织的获取还受全层活检侵入性的限制，将功能和机制研究限制于手术标本、类器官模型或死后组织。这些限制应在解释本综述中讨论的动物研究得出的机制性结论时予以考虑。

**7 统一模型：连接激素、应激和再生可塑性**
区分本综述中讨论的肠胶质细胞生物学的直接确立、新兴和主要假设性方面很重要。虽然应激诱导的反应性胶质增生已相对充分记录，但EGCs的激素调控仅得到少数直接研究的支持，因此下面提出的整合模型是一个概念性假设，而非既定机制。本综述讨论的研究表明，肠胶质细胞在肠脑轴中占据独特位置，同时充当神经免疫通讯的调节者、应激反应细胞和兼性祖细胞。尽管这些功能传统上被分开研究，但累积证据表明它们可能代表肠胶质细胞生物学的相互关联方面。炎症和氧化应激诱导肠胶质细胞表型的深刻变化，包括反应性胶质增生、细胞因子分泌、神经营养支持改变以及上皮屏障功能调节。同时，激素信号通路影响整个神经系统中的神经炎症反应、细胞存活和组织可塑性。新兴证据进一步表明肠胶质细胞表达激素受体并对内分泌信号作出应答，尽管直接机制研究仍然稀缺。这些通路的汇聚提出了肠胶质细胞在ENS内充当环境和系统信号中央整合器的可能性。在生理条件下，EGCs有助于神经元维持和胃肠稳态。然而，在损伤或应激后，炎症、内分泌和神经营养通路的激活可能将胶质细胞转向支持组织修复的适应性表型，并在特定情况下促进神经元再生。因此，研究人员提出一个概念框架，其中激素信号和应激相关通路作为肠胶质细胞可塑性的上游调节者。在该模型中，EGCs整合来自免疫系统、肠道微生物群和内分泌器官的信号，并将其转化为影响神经元存活、屏障完整性和再生能力的协调反应。虽然需要大量实验工作来验证这一假设，但这样的框架可能有助于解释系统生理状态如何影响ENS适应和肠脑轴功能在整个生命周期中的变化。

**8 未来展望和治疗机会**
尽管在肠胶质细胞生物学方面取得了实质性进展，但关于激素、应激相关信号通路和再生程序在EGCs内相互作用的机制仍存在主要知识空白。未来研究应优先确定不同胶质细胞亚群中激素受体表达模式，并确定内分泌信号是否直接调控肠胶质细胞表型、神经免疫功能和神经源性潜力。单细胞转录组学、空间转录组学、谱系追踪和基于类器官的ENS模型的最新发展提供了解决这些问题的强大工具。特别是，将这些方法与应激、衰老和神经退行性变实验模型相结合，可能揭示先前未被认识的调控肠胶质细胞可塑性的机制。从转化角度看，肠胶质细胞代表有吸引力的治疗靶点。它们在胃肠道内的可及性，结合其在屏障维持、免疫调节、神经元支持和组织修复中的作用，将其定位为旨在恢复肠脑轴稳态干预措施的潜在介质。因此，药理学调节胶质细胞信号通路、神经营养支持机制或激素反应性通路可能为胃肠疾病、神经退行性疾病和年龄相关ENS功能障碍提供新的治疗机会。最终，更深入地理解肠胶质细胞如何整合激素、炎症和环境信号，不仅可能重新定义ENS生物学的当前概念，还可能揭示促进GBA内再生和恢复力的新策略。