《Frontiers in Immunology》：A comprehensive prognostic model for older patients with advanced non-small cell lung cancer receiving immunotherapy: a multicenter real-world study
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目的：接受免疫治疗的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）老年患者（年龄≥75岁）是一个日益增长但研究不足的人群，然而很少有工具整合影响预后的多维度宿主因素。因此，研究人员利用床边可用的临床变量开发并外部验证了一个真实世界预后模型，并将其性能与传统指标进行比较。
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目的：接受免疫治疗的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）老年患者（年龄≥75岁）是一个日益增长但研究不足的人群，然而很少有工具整合影响预后的多维度宿主因素。因此，研究人员利用床边可用的临床变量开发并外部验证了一个真实世界预后模型，并将其性能与传统指标进行比较。
方法：这项多中心回顾性研究纳入了年龄≥75岁、接受一线免疫治疗的晚期NSCLC患者。进行Cox回归分析以识别潜在的与生存相关的宿主变量。一个基于单变量筛选确定的临床相关候选变量的复合模型，采用终点特异性L2惩罚Cox回归（L2-penalized Cox regression）开发，并使用1000次bootstrap重采样进行内部验证。最终模型在两个独立队列中进行了外部验证。模型性能通过Harrell's C指数、逆概率删失加权（IPCW）累积/动态时间依赖性受试者工作特征曲线下面积（AUC）、校准曲线、决策曲线分析以及Kaplan-Meier生存分析（对数秩检验）进行评估。通过配对bootstrap分析将模型与传统指标进行正式比较。
结果：共纳入241例患者，其中115例在开发队列，126例在合并的外部验证队列。研究人员开发了CALI（合并症-晚期肺癌炎症指数，Comorbidity-Advanced Lung Cancer Inflammation Index）模型，该模型整合了合并症负担（高血压、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病）、近期体重减轻以及由ALI（晚期肺癌炎症指数，Advanced Lung Cancer Inflammation Index）代表的炎症营养状态。在开发队列中，总生存期（OS）的1年和2年AUC分别为0.587和0.712，无进展生存期（PFS）的分别为0.584和0.708，OS（P=0.013）和PFS（P=0.021）的分层显著。在合并验证队列中，OS的1年和2年AUC分别为0.561和0.806，PFS的分别为0.553和0.793，OS（P=0.006）和PFS（P=0.008）的分层也显著。在配对比较中，CALI在OS上显示出比传统指标适度但显著的改善，而PFS的改善较不一致。
结论：CALI在接受免疫治疗的晚期NSCLC老年患者中提供了适度的预后区分和风险分层，对OS的性能比PFS更强且更一致。该模型利用常规可用的临床变量提供了一个简单的床边适用工具，可通过在线计算器（https://jccclv.github.io/CALI-calculator）轻松获取以进行个体化风险分层。
免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）已显著改变了晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的治疗格局，但临床试验证据主要来自较年轻人群，对老年患者（≥75岁）的适用性有限。老年患者因免疫衰老、慢性低度炎症、营养储备减少、合并症负担及治疗耐受性降低等独特生物学特征，导致免疫治疗反应高度异质性，而现有预后工具如晚期肺癌炎症指数（Advanced Lung Cancer Inflammation Index，ALI）、预后营养指数（Prognostic Nutritional Index，PNI）等仅关注单一维度，未充分整合合并症等因素。因此，研究人员利用多中心真实世界数据，为接受一线免疫治疗的老年晚期NSCLC患者构建并验证了一个综合预后模型。该研究论文发表在《Frontiers in Immunology》。
研究人员为开展研究采用了以下关键方法：本研究为多中心回顾性设计，纳入来自山东肿瘤医院（队列A）、山东大学齐鲁医院（队列B）和青岛大学附属医院（队列C）的≥75岁晚期NSCLC接受一线免疫治疗的患者。通过单变量Cox回归筛选候选变量，采用终点特异性L2惩罚Cox回归（L2-penalized Cox regression）构建复合模型，并用1000次bootstrap重采样进行内部验证。模型在队列B和C中独立外部验证，使用Harrell's C指数、逆概率删失加权（IPCW）累积/动态时间依赖性AUC、校准曲线、决策曲线分析及Kaplan-Meier生存分析评估性能，并通过配对bootstrap与传统指标（ALI、PNI、中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、血小板与淋巴细胞比值（PLR））进行比较。
研究结果包括以下部分：
**接受免疫治疗的老年患者基线特征**：共纳入241例患者，开发队列（队列A）115例，合并外部验证队列（队列B+C）126例。两组基线特征总体可比，平均年龄分别为77.71±3.01岁和77.43±2.34岁，男性占75.7%和69.0%，ECOG评分0-1级占87.8%和88.9%，ICI联合化疗占79.1%和75.4%。
**传统指标的性能及预后因素筛选**：在中位临界值下，ALI、PNI、NLR、PLR均未能显著分层总生存期（OS）或无进展生存期（PFS）。但在最佳临界值下，ALI（P=0.042）和NLR（P=0.043）对OS有分层信号，时间依赖性AUC均接近0.5，提示传统指标在老年患者中区分能力有限。单变量Cox回归显示，高血压（HR=1.895，P=0.022）、慢性阻塞性肺疾病（COPD）（HR=1.943，P=0.030）、近期体重减轻≥5%（HR=2.099，P=0.019）与OS显著相关；糖尿病（HR=1.774，P=0.048）、高血压（HR=1.680，P=0.030）与PFS显著相关。基于单变量结果及临床意义，选择ALI（整合BMI和NLR）、高血压、糖尿病、COPD和体重减轻作为候选变量。
**CALI模型的开发与性能**：基于上述变量构建合并症-晚期肺癌炎症指数（CALI）模型。在开发队列中，内部验证的乐观校正C指数为OS 0.649（95% CI，0.561-0.741）和PFS 0.578（95% CI，0.508-0.660）。Kaplan-Meier分析显示，高风险组OS（HR=2.10，P=0.013）和PFS（HR=1.77，P=0.021）显著更差。IPCW累计/动态AUC在1年和2年分别为OS 0.587和0.712，PFS 0.584和0.708。决策曲线分析显示良好净获益。
**CALI模型的外部验证**：在独立队列B和C中，合并后CALI模型显著分层OS（HR=2.31，P=0.006）和PFS（HR=2.02，P=0.008）。合并验证队列的1年、2年AUC分别为OS 0.561和0.806，PFS 0.553和0.793。配对C指数比较显示，CALI在OS上优于所有传统指标（FDR校正P<0.05），但PFS改善不一致，仅在合并队列中与PLR比较显著（FDR校正P=0.032）。校准曲线显示预测与观测概率基本一致。
**在线计算器的开发**：研究人员开发了网络计算器（https://jccclv.github.io/CALI-calculator），输入身高、体重、血清白蛋白、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数及是否合并高血压、糖尿病、COPD和近期体重减轻≥5%即可自动计算CALI风险评分并分类为高/低风险组。
讨论部分总结：CALI模型整合了合并症负担、近期体重减轻和炎症营养状态，相比传统单一指标更全面反映老年患者的宿主状态。各成分（高血压、糖尿病、COPD、体重减轻）具有生物学合理性，如高血压与慢性炎症和血管功能障碍相关，糖尿病与免疫抑制微环境有关，COPD与免疫失调关联。模型对OS的区分优于PFS，可能归因于PFS评估的回顾性偏倚、治疗中断及OS更准确反映合并症累积影响。局限性包括回顾性设计、样本量较小、地域单一、PD-L1表达缺失等。
研究结论翻译：CALI模型为接受免疫治疗的晚期NSCLC老年患者（≥75岁）提供了一个简单的床边适用预后工具用于风险分层。通过整合合并症负担、近期体重减轻和炎症营养状态，该模型为OS提供了适度但显著的增量预后信息，尽管其对PFS的价值较不一致。其性能在独立外部队列中得到验证，支持其在该研究不足人群中促进个体化风险分层和治疗决策的潜力。然而，未来需要更大、更多样化队列的前瞻性研究以及纳入老年评估领域以进一步验证和优化该模型。
