《Frontiers in Psychiatry》：Reduced serum Klotho in chronic schizophrenia: diagnostic value and association with cognitive impairment
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目的：探讨慢性精神分裂症（SZ）患者血清Klotho水平与认知功能的相关性。方法：于2024年1月至12月，从连云港四家精神病专科医院招募108例慢性SZ患者和83例年龄匹配的健康对照。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血清Klotho水平。分别使用阳性与
目的：探讨慢性精神分裂症（SZ）患者血清Klotho水平与认知功能的相关性。方法：于2024年1月至12月，从连云港四家精神病专科医院招募108例慢性SZ患者和83例年龄匹配的健康对照。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血清Klotho水平。分别使用阳性与阴性症状量表（PANSS）和可重复神经心理状态评定量表（RBANS）评估精神病理学症状和认知功能。采用Kendall's tau-b相关分析评估血清Klotho水平与认知功能之间的关联。结果：与健康对照相比，SZ患者血清Klotho水平显著降低（233.61±50.35 pg/mL 对比 347.11±62.64 pg/mL，P<0.001）。患者整体认知表现及RBANS各子域总分也显著降低（所有P<0.01）。受试者工作特征（ROC）曲线分析显示，血清Klotho水平区分SZ患者与健康对照的曲线下面积（AUC）为0.914（95% CI：0.876–0.951），最佳截断值为268.25 pg/mL（灵敏度76.9%，特异度89.2%）。经Bonferroni校正后，患者血清Klotho水平与即刻记忆呈正相关（校正后P=0.010）。健康对照中未发现血清Klotho水平与认知指标存在显著关联。结论：慢性SZ患者血清Klotho水平降低并表现出认知障碍，且Klotho水平与该人群的即刻记忆存在特异性关联。
**论文解读：慢性精神分裂症患者血清Klotho降低与认知障碍的关联**
**研究背景与存在问题**
精神分裂症（SZ）是一种慢性严重精神障碍，终身患病率约1%，以阳性症状、阴性症状及显著认知障碍为特征。认知障碍影响高达80%的患者，常在疾病早期出现并持续存在，导致功能结局不良，严重影响社会功能和生活质量。尽管抗精神病药物可有效稳定精神症状，但对认知缺陷的改善作用有限。SZ认知障碍的神经病理机制复杂，涉及遗传易感性、发育与环境交互、神经元连接异常、神经递质失调、外周炎症细胞因子、神经营养因子变化及氧化应激增加等因素。因此，识别与认知障碍相关的生物标志物并探索新的治疗靶点，是SZ研究的重点。
Klotho蛋白近年来因在衰老和神经退行性疾病中的作用而受到关注。Klotho基因编码一种跨膜蛋白，主要在大脑脉络丛和肾脏表达，也存在可溶性循环亚型。研究表明，Klotho发挥抗衰老、增强N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体介导的突触可塑性、调节氧化应激、抑制炎症反应等作用，其表达与认知功能维持密切相关。动物实验显示，Klotho缺陷小鼠表现出记忆缺陷，上调脑内Klotho表达可逆转年龄相关认知下降和氧化损伤。在阿尔茨海默病（AD）和帕金森病中，Klotho水平降低与认知恶化相关，而过表达可通过改善突触可塑性和减轻β-淀粉样蛋白毒性增强认知。SZ认知障碍的病理机制（如NMDA受体功能低下、氧化应激、促炎状态）与Klotho的神经保护靶点高度重叠。因此，研究人员假设SZ中Klotho的异常表达可能削弱神经保护作用，降低对抗氧化和炎症损伤的能力，从而参与认知功能障碍。然而，Klotho在SZ中的作用尚不明确，已有研究结果不一致，且针对慢性SZ患者的研究有限。本研究聚焦于慢性SZ患者，旨在系统评估血清Klotho水平及其与多领域认知功能的关系，明确其作为认知状态相关生物标志物的潜力。
**主要技术方法**
本研究于2024年1月至12月，从中国连云港四家精神病专科医院（连云港市第四人民医院、连云港康复医院、连云港赣榆区康复医院、连云港灌云县精神病医院）招募108例慢性SZ患者（病程>2年，稳定抗精神病治疗≥12个月）和83例年龄、性别、种族匹配的健康对照（HC）。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血清Klotho浓度（pg/mL），使用阳性与阴性症状量表（PANSS）评估精神病理学严重程度，采用可重复神经心理状态评定量表（RBANS）评估认知功能（包括即刻记忆、视觉空间/结构、语言、注意、延迟记忆五个子域及总分）。统计分析采用Kendall's tau-b相关分析、多变量协方差分析（MANOVA）、受试者工作特征（ROC）曲线分析、逐步多元线性回归等，并控制多个混杂因素。
**研究结果**
**3.1 基线特征与组间比较**
通过多变量协方差分析（调整性别、年龄、教育年限、BMI、吸烟状态），结果显示SZ患者在RBANS所有认知子域及总分上均显著低于HC（所有P<0.001），表明慢性SZ患者存在广泛而显著的认知损害。
**3.2 SZ患者血清Klotho水平显著降低**
与HC相比，SZ患者血清Klotho水平显著降低（233.61±50.35 pg/mL vs 347.11±62.64 pg/mL，P<0.001）。协方差分析（调整相同协变量）得出校正后的均值差为-114.33 pg/mL（95% CI: -130.53至-98.14，P<0.001）。
**3.3 血清Klotho水平与认知变量的相关性**
在SZ患者中，Kendall's tau-b相关分析显示，血清Klotho水平与RBANS总分（τ=0.186，P=0.005）、即刻记忆（τ=0.220，P=0.002）、注意（τ=0.151，P=0.024）和延迟记忆（τ=0.153，P=0.024）呈正相关。经Bonferroni校正后，仅即刻记忆域的相关性仍显著（校正后P=0.010）。进一步逐步多元线性回归分析（调整性别、年龄、BMI、吸烟状态、教育年限、发病年龄、病程、抗精神病药物剂量）显示，血清Klotho水平与即刻记忆独立相关（β=0.195，t=2.141，P=0.035），模型解释18.7%的方差（调整R2=0.187）。二次多项式回归未发现显著非线性关系。在HC组中，未发现血清Klotho水平与认知指标存在显著关联。
**3.4 血清Klotho区分SZ患者与健康对照的诊断性能**
ROC曲线分析显示，血清Klotho水平区分SZ患者与HC的AUC为0.914（95% CI: 0.876–0.951，P<0.001），最佳截断值为268.25 pg/mL（灵敏度76.9%，特异度89.2%）。Bootstrap重抽样（2000次迭代）验证了结果的稳定性（AUC中位数=0.915，95% CI: 0.875–0.947）。
**3.5 潜在混杂因素分析**
两组内血清Klotho水平在性别、吸烟状态上均无显著差异；SZ患者中Klotho水平与年龄、BMI、教育年限、发病年龄、病程、氯丙嗪等效剂量、PANSS各子域评分均无显著相关；单药与联合用药患者间Klotho水平及认知表现无差异；四家医院间Klotho水平无显著差异。表明血清Klotho与即刻记忆的关联不受人口学特征、疾病严重程度、抗精神病治疗方案或医院特异性因素影响。
**讨论与结论**
本研究证实慢性SZ患者血清Klotho水平显著降低，且与即刻记忆表现呈正相关，与HC无此关联。这一发现与部分既往研究（如Xiong等在急性患者中观察到Klotho升高）不一致，可能反映疾病阶段（慢性 vs 急性）的生物学差异。急性期压力可能触发Klotho代偿性上调，而慢性期长期低度炎症、氧化应激和代谢紊乱可能抑制Klotho表达，导致其耗竭。ROC曲线显示血清Klotho对区分SZ与HC具有良好诊断效能（AUC=0.914），提示其作为外周生物标志物的潜力，但需外部验证。
研究结论：综上所述，慢性SZ患者血清Klotho水平显著降低，且这些降低与即刻记忆存在显著关联。这一发现提示Klotho蛋白可能参与SZ的认知功能障碍。未来需要大规模、多中心研究来阐明潜在的病理生理机制，并确定Klotho是否可作为这些患者认知障碍的生物标志物或治疗靶点。
