综述：全球空气污染与特应性皮炎关联研究进展

《Frontiers in Public Health》：Advances in research on the association between global air pollution and atopic dermatitis

　　

背景：日益严重的全球空气污染对公众健康构成严重威胁。除呼吸系统和心血管损伤外，空气污染物还对皮肤健康产生不利影响。特应性皮炎（atopic dermatitis, AD）是一种常见的慢性炎症性皮肤病，近年来的研究将其与环境污染物暴露紧密联系起来，引起广泛学术关注。目的：本叙述性综述旨在全面总结空气污染与AD之间相关性的现有证据，并进一步阐述污染相关AD的流行病学特征、潜在致病机制以及针对性预防和治疗策略。方法：从PubMed、Web of Science和中国知网（CNKI）数据库中检索2021年4月至2025年12月的文献，核心关键词涉及空气污染物、AD、发病机制、暴露和气候变化。遵循叙述性综述指南，纳入影响因子（impact factor, IF）≥3.0的高质量同行评审研究，重点关注空气污染物-AD关联、气候和地理差异、微生物组相互作用以及新疗法的最新证据。结果：暴露于颗粒物、二氧化氮、臭氧和香烟烟雾显著增加AD的发病率和严重程度。关键机制包括皮肤屏障损伤、皮肤微生物群失调、氧化性炎症应激、芳烃受体（aryl hydrocarbon receptor, AhR）通路激活以及表观遗传基因-环境相互作用。城市居民、儿童、孕妇和户外工作者是高危人群。生物制剂和JAK抑制剂有效缓解AD症状，而抗氧化剂和医用臭氧疗法有望成为辅助或新兴干预措施。结论：空气污染是AD发病和加重的重要可改变危险因素，通过多途径机制发挥作用。综合预防、皮肤护理和临床治疗可减轻AD负担。当前证据局限于观察性研究，缺乏明确因果验证。未来多中心前瞻性队列研究、标准化新疗法应用和人工智能（artificial intelligence, AI）辅助精准管理将促进AD的系统性防控。

1 引言
自21世纪初以来，全球快速工业化和城市化导致空气质量逐步恶化。空气污染物不仅直接影响呼吸系统和心血管系统等多个人体系统，从而诱发相应疾病，还可能引发心理问题，对患者造成双重不利影响。污染物与气候变化相互作用复杂，进一步恶化空气质量，对公共健康构成持续威胁。流行病学研究表明，过去二十年中，空气污染物相关疾病的患病率和死亡率显著增加。皮肤作为人体最大的器官和抵御外界 insults 的主要物理屏障，对空气污染物高度敏感，可能因此诱发或加重一系列皮肤疾病。特应性皮炎（atopic dermatitis, AD）是一种常见的慢性炎症性皮肤病，全球约1.29亿人受影响，发病率持续上升。AD以湿疹样皮损、严重瘙痒和皮肤干燥为特征，临床表现反复且顽固。其发病机制涉及遗传易感性、免疫失调和环境因素的相互作用。除损害皮肤健康外，持续瘙痒相关的睡眠障碍严重损害患者整体生活质量。

2 研究方法
2.1 文献检索策略
本叙述性综述系统总结和分析空气污染与AD关联的现有证据。为确保检索的全面性和代表性，检索了三个数据库：中国知网（CNKI）、PubMed和Web of Science核心合集，覆盖2021年4月至2025年12月发表的文章，并限制为英文文献。采用MeSH词和自由文本词组合检索策略。英文检索词包括“空气污染物”、“颗粒物”、“PM2.5”、“特应性皮炎”、“AD”、“发病机制”、“暴露”和“气候变化”。使用布尔运算符构建检索字符串，并根据数据库特点调整语法。此外，手动筛选纳入文章的参考文献以识别潜在相关研究，最大化检索覆盖。文献检索由研究人员执行；研究选择由两位研究人员独立进行，分歧通过讨论解决并由其他研究人员最终仲裁。需要指出，作为叙述性综述，本研究未遵循系统综述的严格纳入或排除标准或PRISMA筛查协议，而是基于以下原则进行筛选和综合：(1) 优先考虑该领域的高质量原始研究和代表性权威综述；(2) 聚焦于环境空气污染物与AD患病率、严重程度或发病机制关系的研究；(3) 突出极端气候事件、地理和气候差异、温度-微生物组相互作用以及新兴治疗策略的前沿研究。

2.2 文献筛选和质量评估
两位研究人员根据以下标准独立筛选检索记录：(1) 关注空气污染物与AD关联的人类临床研究或动物模型实验；(2) 研究设计包括队列研究、前瞻性研究、病例对照研究、横断面研究和基础实验研究；(3) 结局指标涵盖AD发病风险、疾病严重程度、门诊就诊率及相关病理生理指标的变化。质量评估采用分层质量控制策略：(1) 期刊筛选：所有纳入文章均为同行评审出版物，且影响因子（impact factor, IF）≥3.0。IF值来自Clarivate Analytics发布的最新《期刊引证报告》（Journal Citation Reports, JCR），并通过Web of Science核心合集验证；(2) 补充质量指标：除IF外，优先纳入高被引研究人员或国家资助的研究。局限性：叙述性综述的文献筛选过程本质涉及主观判断，与系统综述的客观标准化程序根本不同。尽管努力确保全面性和客观性，但可能存在文献遗漏和选择偏倚。

3 全球空气污染与特应性皮炎之间的关联
3.1 全球空气污染物概述
空气污染是指大气中悬浮的化学、物理或有毒有害物质导致空气质量恶化。这些污染物主要分为两类：大气颗粒物和气态污染物。皮肤损伤通过两种主要途径发生：空气中污染物的直接皮肤吸收，以及污染物经呼吸道进入血液循环后运输至皮肤组织。大气颗粒物（particulate matter, PM）是常见空气污染物，按粒径分为粗颗粒物（PM10）、细颗粒物（PM2.5）和超细颗粒物，均与多种疾病的发生发展密切相关。累积证据支持PM暴露与AD发病的关联：颗粒物浓度增加与AD门诊和急诊就诊率及疾病严重程度相关。陈等人的大样本队列研究进一步证实，短期PM2.5暴露与AD相关症状的医疗资源利用增加强烈相关，表明大气颗粒物是炎症性皮肤病的关键危险因素。除颗粒物外，气态污染物是另一大类，主要包括氮氧化物、二氧化硫（SO₂）和臭氧（O₃），这些也与AD发展密切相关。一项基于台湾的研究报告称，二氧化氮（NO₂）暴露与AD风险升高相关，长期高浓度NO₂暴露会进一步增加易感性。此外，成年女性和儿童对空气污染诱导的AD表现出更高易感性，SO₂、NO₂和O₃浓度与这些人群的门诊就诊频率呈正相关。

3.2 发病机制
基于空气污染物与AD的既定关联，污染物通过多种途径参与AD发病，包括皮肤屏障破坏、皮肤微生态失调、诱导氧化应激和炎症反应、芳烃受体激活以及基因-环境相互作用。

3.2.1 皮肤屏障功能破坏
皮肤屏障由微生物、化学、物理和免疫四个相互连接的层组成，形成抵御外源性病原微生物的高度整合防御网络。在AD发病中，关键皮肤屏障蛋白丝聚蛋白（filaggrin, FLG）的功能缺失突变会损害皮肤完整性，增加疾病风险，促进早发性AD，并可能导致症状持续至成年。空气污染物通过损害皮肤屏障参与AD的发生和发展。Roh等人证明PM2.5下调FLG mRNA表达，诱导皮肤屏障缺陷并升高AD风险。PM10也通过皮肤屏障相关蛋白基因的差异表达触发或加重AD相关炎症。经皮水分丢失（transepidermal water loss, TEWL）是皮肤屏障完整性的标志，屏障受损时增加。多种污染物，包括二氧化氮、香烟烟雾、挥发性有机化合物和甲醛，通过升高TEWL加重屏障损伤。此外，地理和气候因素通过调节污染物浓度间接影响皮肤屏障功能和AD风险。持续高温和低温均改变空气污染物的水平和分布，从而影响AD发病率，有高质量证据支持温度-污染物关联。机制上，低温结合低环境湿度协同损害皮肤屏障：低温抑制角质层脂质和水合成，同时增强皮肤对外部刺激物的渗透性和反应性，最终增加AD易感性。

3.2.2 皮肤微生态失调
皮肤栖息着复杂的微生物群落，对维持皮肤屏障稳态至关重要。微生物失调会破坏正常皮肤生理，并引发多种皮肤疾病。AD患者与健康个体相比，皮肤微生物组成和多样性存在显著差异，表现为共生细菌减少，金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）定植率和密度增加，且与皮损严重程度正相关。空气污染物通过多种方式影响皮肤微生物组：降低微生物丰度、改变群落组成和功能、削弱微生物网络连通性、降低群落多样性和丰富度，从而增加皮肤疾病易感性。污染物介导的皮肤微生态失调反过来加剧皮肤屏障损伤，共同驱动AD的发生和发展。值得注意的是，除污染物直接效应外，环境因素与皮肤微生态的相互作用也影响AD发展。秋季或冬季出生个体表现出显著更高的AD风险和对金黄色葡萄球菌定植的更高易感性，进一步放大特应性进程。

3.2.3 诱导氧化应激和炎症反应
氧化应激（oxidative stress, OS）是指促氧化和抗氧化系统失衡的病理状态，其特征是活性氧（reactive oxygen species, ROS）过量积累。高ROS水平诱导DNA和线粒体损伤，触发细胞凋亡和自噬的异常激活，最终引发皮肤炎症。AD患者中检测到氧化应激相关生物标志物升高。PM损害内源性抗氧化防御，维持细胞OS；同时，PM的吞噬作用刺激ROS产生，显著增加AD风险。此外，PM和紫外线（ultraviolet, UV）联合暴露大幅增加细胞内ROS产生，放大氧化应激效应。值得注意的是，UV在皮肤炎症中具有双重作用：窄波UV通过免疫抑制减轻AD炎症，并作为主流临床疗法。然而，PM-UV联合暴露的致病效应目前仅在细胞水平推断，在完整皮肤屏障中的临床证据尚不清楚，需前瞻性验证。包括二氧化氮、臭氧和二氧化硫在内的污染物也通过氧化应激途径参与AD发病。除氧化应激外，异常炎症激活是ROS介导污染物诱导AD的另一个核心机制。ROS触发大量促炎细胞因子释放，进一步刺激炎症细胞产生更多ROS，形成恶性循环，加重皮肤炎症。ROS还激活关键转录因子诱导炎症相关基因表达；此外，颗粒物暴露还激活炎症小体，放大炎症级联反应，加重皮肤损伤。在AD小鼠模型中，PM暴露上调皮肤炎症生物标志物表达，下调角质形成细胞分化标志物，验证其对AD进展的加重作用。温度变化也通过炎症途径调节AD。低温诱导促炎细胞因子产生，导致表皮屏障蛋白缺失和皮肤屏障功能障碍，促进环境毒素入侵，进一步激活炎症反应，可能诱发健康个体AD并促进慢性化。此外，空气污染物在特定暴露场景下对AD产生显著影响。例如，短期暴露于野火来源的空气污染物显著增加老年人群的AD门诊就诊率。研究人员假设双机制途径：野火作为极端气候事件，急剧升高颗粒物浓度，直接加重皮肤氧化应激和炎症；同时，年龄相关的皮肤屏障退化降低老年人对污染物的防御能力，协同作用触发AD急性发作。

3.2.4 芳烃受体激活
芳烃受体（aryl hydrocarbon receptor, AhR）在皮肤组织中广泛表达，被多种外源和内源性配体激活，在皮肤生理调节中发挥关键作用。它调节免疫细胞平衡、细胞因子分泌、皮肤屏障完整性维持和表皮细胞分化。空气污染物通过AhR激活参与AD发病：污染物携带的多环芳烃特异性结合细胞质AhR，持续激活受体。这种异常激活诱导多种炎症因子的表达和分泌，破坏局部皮肤免疫稳态，启动AD。此外，激活的AhR调节神经营养因子表达，触发瘙痒和抓挠行为；反复抓挠进一步损害皮肤屏障并加重AD皮损。少数研究挑战了AhR激活在AD中的作用，报告无显著关联。总体而言，AhR亚型之间配体结合特异性和下游信号效应差异可能解释其在AD中作用不一致的发现。

3.2.5 基因-环境相互作用
空气污染物通过改变基因表达调节AD的发生发展。如上所述，PM2.5通过表观遗传沉默抑制FLG等屏障相关蛋白表达，从而损害皮肤屏障功能。其他研究表明，PM暴露激活AD患者皮肤中的孕烷X受体（pregnane X receptor, PXR）信号通路，下游基因表达上调进一步加重AD症状。此外，污染物中的多环芳烃改变人类表观遗传谱。孕期母亲空气污染物暴露增加新生儿AD风险，可能由污染物诱导母亲或胎儿的表观遗传修饰介导。这些发现强调基因-环境相互作用在AD发病中的关键作用。此外，不同生命阶段的极端温度和气候变化联合暴露通过皮肤和全身组织的表观遗传修饰导致AD。细胞水平研究进一步证实，野火烟雾暴露重塑人类免疫反应，且这种免疫损伤被气候变化放大。这些数据表明气候变化和空气污染对AD发展具有协同加重效应。地理气候决定因素，包括湿度、温度和污染事件，调节污染物暴露模式和皮肤免疫微环境，从而控制AD发作的严重程度和频率。

3.3 流行病学特征
3.3.1 区域差异
由于各地区工业化水平、城市化进程、地理气候特征和空气污染严重程度不同，空气污染对特应性皮炎（AD）的影响表现出显著区域异质性。流行病学数据显示，全球AD患病率分布不均，从中亚的1.62%到中撒哈拉以南非洲的4.05%不等。然而，南非、南美和大洋洲的AD相关研究相对较少，导致这些地区可用数据的代表性有限。AD易感基因的致病贡献也存在区域差异。上述丝聚蛋白（FLG）基因突变在不同人群中具有可变致病效应：在欧洲人群中占AD病例的50%，在亚洲人群中占27%，在欧裔白人中患病率为7-10%。这种遗传背景的区域差异进一步调节人群对空气污染物的易感性，从而加剧AD患病率的地理异质性。总体而言，现有证据表明发达国家AD患病率较高，这可能与快速城市化加剧空气污染密切相关。

3.3.2 暴露相关差异和易感人群
AD风险与空气污染物暴露密切相关。一项儿科AD研究报告称，城市儿童患病率高于污染物暴露较低的郊区儿童；生活在经常或偶尔吸烟家庭的儿童相比非吸烟家庭的儿童也表现出更高的AD风险。易感亚群的暴露模式值得特别关注。首先，产前颗粒物暴露已被证实会增加儿童期AD风险。进一步证据表明，母亲产前暴露于其他有害空气污染物（如香烟烟雾）也会增加后代AD易感性。其次，户外工作者，包括交通警察和农民，持续暴露于环境空气污染物，持续皮肤刺激可能促进AD和其他炎症性皮肤病的发展。

4 预防和治疗策略
4.1 空气污染防控
针对性预防措施对于减轻空气污染物对皮肤健康的不利影响至关重要，是降低特应性皮炎（AD）风险的关键步骤。首先，需要加强环境监测和综合治理。建立科学的空气污染物监测和分析系统，能够实时跟踪空气污染动态，实施基于证据的管理策略，从而从源头减少污染物暴露。其次，应提高公众对空气污染与皮肤健康（特别是AD发病）关联的认识。通过科普文章、视频和公益讲座传播污染诱导AD的机制，增强主动自我保护意识，为疾病预防奠定认知基础。最后，日常皮肤护理是抵御污染相关损伤的第一道防线。定期清洁皮肤以去除污染物，并进行屏障保护，可以有效减轻皮肤刺激，降低AD风险。合理皮肤护理不仅预防污染相关皮肤疾病，还促进AD等慢性皮肤病的长期管理。此外，鉴于气候条件与空气污染之间的复杂相互作用——气候变化改变污染物来源、浓度、分布和季节性模式——预防策略应整合气候适应与空气污染治理。应据此建立多维环境监测网络和高危人群预警系统。

4.2 AD临床管理
近年来，AD治疗取得了显著进展。鉴于空气污染物作为AD发病的主要环境驱动因素，临床管理应平衡症状控制和减少污染相关触发因素，提供个体化综合治疗。目前有一系列经批准的有效且安全的外用和全身治疗选择。除常规药物治疗外，生物制剂已成为研究热点。它们有效调节疾病相关免疫反应，抑制污染物诱导的炎症，缓解临床表现，改善患者生活质量。度普利尤单抗（dupilumab）在临床广泛使用；大量临床数据证明其在控制中重度AD炎症和缓解污染相关皮肤症状方面具有显著疗效和良好的安全性。与小分子药物相比，小分子药物能穿透细胞膜靶向细胞内信号通路，在治疗重度AD患者和长期空气污染物暴露患者中具有特殊优势。Janus激酶（Janus kinase, JAK）抑制剂如阿布昔替尼（abrocitinib）是临床使用和研究的主要小分子药物。临床证据显示，阿布昔替尼在重度AD中表现出强效疗效和可接受的安全性，为长期受空气污染影响的AD患者提供了新的治疗选择。值得注意的是，环境臭氧（O₃）作为有害空气污染物，触发氧化应激并加重皮肤损伤，与治疗性臭氧有本质区别，必须明确区分以避免患者混淆。环境臭氧污染破坏皮肤屏障并诱导炎症反应，从而加重AD；相反，治疗性臭氧专门改善AD患者的皮肤微生态失调和局部异常炎症。基于此特性，研究探索了其在AD治疗中的应用，表明局部臭氧可能调节局部免疫反应并恢复皮肤微生物群，提供有前景的治疗方向。对于辅助治疗，抗氧化剂补充维持活性氧（ROS）稳态并改善AD结局。研究人员提出将抗氧化策略纳入AD综合管理：维生素补充、褪黑素摄入、均衡饮食、戒烟和减压可减轻氧化应激并降低复发风险。作为强效抗氧化剂，褪黑素在AD发病中发挥重要作用；低血清褪黑素水平与AD炎症相关。褪黑素中和自由基，调节抗氧化酶活性，抑制炎症小体激活，系统缓解皮肤炎症。此外，褪黑素代谢产物具有抗氧化和抗炎作用，放大并延长其生物功能。

5 总结与展望
空气污染物暴露已成为一个需要广泛关注的重要公共卫生问题，其对皮肤健康的不利影响日益突出。特别是，空气污染作为特应性皮炎（AD）发生发展的关键环境驱动因素。本文采用叙述性综述方法，全面总结了空气污染物与AD之间的关联，系统阐述了污染物诱导或加重AD的多维致病途径，描述了AD的流行病学分布模式，并提出了综合预防和治疗策略。在致病机制方面，污染物不仅通过单一途径导致AD，而是通过五个主要机制相互关联并放大的网络：皮肤屏障破坏、皮肤微生态失调、诱导氧化应激和炎症反应、芳烃受体（aryl hydrocarbon receptor, AhR）激活和基因-环境相互作用。这些途径并非独立运作；相反，它们形成由地理气候因素调节的协同放大网络，包括温度、湿度和极端污染事件。流行病学上，AD表现出显著的区域异质性和人群特异性易感性。由于快速城市化和严重空气污染，发达国家通常具有较高的AD患病率。需要优先保护的高危人群包括儿童、孕妇和长期户外工作者（如交通警察和农民），因其生理脆弱性或频繁污染物暴露。在预防和管理方面，空气污染控制通过环境和气候治理、公共卫生教育和日常皮肤护理减少AD触发因素。临床上，除常规药物外，生物制剂如度普利尤单抗和Janus激酶（JAK）抑制剂如阿布昔替尼已成为核心治疗药物，专门缓解污染相关AD表现。鉴于氧化应激在污染物介导AD中的关键作用，褪黑素等抗氧化剂可作为辅助治疗。医用臭氧疗法是一种新兴干预措施，与环境臭氧污染有本质区别，显示出良好潜力；然而，其安全性和有效性需进一步验证。尽管如此，本综述存在若干重要局限性，并应相应推进未来研究方向以弥补这些缺口。首先，因果推断限制依然存在。大多数现有证据来自观察性和流行病学研究，这些研究固有地易受选择偏倚、信息偏倚和混杂因素影响，难以建立污染物暴露与AD发病之间的明确因果关系。其次，区域代表性不足。非洲、南美和大洋洲相关研究稀缺，导致全球数据普适性有限。第三，治疗干预验证不足。医用臭氧等新兴疗法的临床方案尚不成熟；其长期安全性、最佳剂量方案以及与臭氧污染的明确区分需进一步验证。氧化应激在AD中的临床意义，特别是基于抗氧化剂疗法的疗效，也需通过随机对照试验确认。最后，个性化预防技术缺乏。基于个体遗传背景、暴露史和皮肤状态的精确预测模型尚未建立，紫外线与污染物的复杂协同效应有待进一步阐明。未来研究应解决这些局限性，以促进该领域的高质量发展。一方面，应进行更多前瞻性队列研究以阐明AD与空气污染物之间的关联。需要医用臭氧疗法的随机对照试验来定义其适应症、给药方案和长期安全性，而靶向抗氧化疗法的成本效益评估将有助于建立临床指南。另一方面，应利用人工智能（AI）技术。研究团队已成功构建机器学习模型，以5米高空间分辨率预测和估算长期平均颗粒物数浓度和平均粒径等关键环境指标。同时，机器学习模型已协助识别AD治疗生物标志物。此类技术突破不仅填补了空气污染与皮肤健康研究的技术空白，也为克服传统诊断和治疗瓶颈、完善个性化管理策略提供了关键途径。未来工作应整合污染物暴露监测、机制研究和精准治疗，制定更全面高效的污染相关皮肤病预防和管理方案，最终推动AD诊断和治疗走向精准化、个性化和系统化。