《Frontiers in Endocrinology》：Associations between novel triglyceride glucose and adiposity-related indices and risk of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: the mediating role of biological aging and evidence from the UK Biobank
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背景：胰岛素抵抗（IR）在代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的发生和预后中起关键作用。然而，关于新型甘油三酯葡萄糖（TyG）与肥胖相关复合指数（作为简单的IR替代指标）与新发MASLD风险之间关联的证据仍然有限。本研究旨在评估六种新型TyG相关复合指数与
背景：胰岛素抵抗（IR）在代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的发生和预后中起关键作用。然而，关于新型甘油三酯葡萄糖（TyG）与肥胖相关复合指数（作为简单的IR替代指标）与新发MASLD风险之间关联的证据仍然有限。本研究旨在评估六种新型TyG相关复合指数与MASLD风险之间的关联，以及生物衰老的潜在中介作用。方法：这项前瞻性队列研究纳入了来自英国生物银行（UK Biobank）的426,831名基线无MASLD的参与者。计算了六种新型TyG与肥胖相关复合指数[例如，TyG-身体质量指数（BMI）、TyG-腰围（WC）、TyG-腰围身高比（WHtR）、TyG-身体圆度指数（BRI）、TyG-身体形状指数（ABSI）和TyG-体重调整腰围指数（WWI）]。采用Kaplan-Meier曲线、Cox比例风险模型和限制性立方样条（RCS）分析评估新型TyG相关指数与MASLD风险之间的关联。使用Harrell's C指数、净重分类改善指数（NRI）和综合判别改善指数（IDI）评估预测性能。进行中介分析以探索生物衰老的潜在作用。此外，使用磁共振成像（MRI）测量的质子密度脂肪分数（PDFF）来定义MASLD，并研究其与TyG相关指数的关联。结果：在中位随访13.72年期间，记录了6,308例新发MASLD病例。所有六种TyG相关复合指数均与新发MASLD风险增加显著相关。与最低四分位数相比，最高四分位数的风险比（HR）和95%置信区间（CI）分别为：TyG-BMI 6.28（5.62-7.02）、TyG-WC 8.27（7.34-9.30）、TyG-WHtR 8.18（7.24-9.23）、TyG-BRI 7.79（6.91-8.78）、TyG-ABSI 3.86（3.49-4.26）和TyG-WWI 6.06（5.42-6.78）。RCS分析揭示了所有TyG相关指数与MASLD风险之间的非线性关系（所有非线性检验P<0.001）。纳入新型TyG相关指数显著提高了预测性能，其中TyG-WHtR和TyG-WC的改善最大。中介分析表明，通过KDM-BA（Klemera-Doubal方法生物学年龄）和PhenoAge评估的生物衰老解释了这些关联的3%-12%。在亚组和敏感性分析中，以及当MASLD定义为PDFF≥5%时，结果一致。结论：六种新型TyG与肥胖相关复合指数与新发MASLD风险独立相关。这些指数，特别是TyG-WHtR和TyG-WC，可作为MASLD简单有效的预测指标。生物衰老部分介导了这些关联，为从IR到MASLD发展的途径提供了新的见解。
**论文解读：新型甘油三酯葡萄糖与肥胖相关指数与代谢功能障碍相关脂肪性肝病风险的关联：生物衰老的中介作用**
**研究背景与问题**
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是2023年由非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）更名而来，标志着从排除性定义向包容性、阳性框架的转变。MASLD已成为全球最常见的慢性肝病，影响全球38%的人口，其患病率预计在未来几十年将大幅上升。MASLD不仅导致晚期纤维化、肝硬化和肝细胞癌等严重肝脏相关事件，还显著增加2型糖尿病、心血管疾病（CVD）、肝外恶性肿瘤和过早死亡的风险。然而，目前针对MASLD的有效靶向药物疗法仍然稀缺，因此识别可靠且临床可及的预测指标成为公共卫生和临床的优先事项。
胰岛素抵抗（IR）被认为是MASLD发展的核心病理机制。评估IR的金标准方法（如高胰岛素-正葡萄糖钳夹和稳态模型评估胰岛素抵抗指数（HOMA-IR））因侵入性、高成本和操作复杂性而难以广泛应用。近年来，甘油三酯葡萄糖（TyG）指数被提出作为IR的简单替代指标，且与MASLD风险相关。此外，结合TyG和肥胖测量指标的复合指数（如TyG-身体质量指数（BMI）、TyG-腰围（WC）、TyG-腰围身高比（WHtR）、TyG-身体圆度指数（BRI）、TyG-身体形状指数（ABSI）和TyG-体重调整腰围指数（WWI））在预测心血管代谢疾病方面表现出更好的性能，但其与MASLD风险的关联证据有限。既往研究多局限于小样本、短随访或特定人群，且缺乏对新型指数的全面评估。此外，生物衰老作为反映个体整体生理状态的多维指标，与MASLD发展密切相关，且IR可能通过慢性炎症、氧化应激等途径加速生物衰老。因此，研究人员假设生物衰老可能在TyG相关指数与MASLD风险之间起中介作用。
**研究内容与结论**
本研究基于英国生物银行（UK Biobank）的前瞻性队列，纳入426,831名基线无MASLD的参与者，中位随访13.72年，记录了6,308例新发MASLD病例。研究发现，六种新型TyG与肥胖相关复合指数（TyG-BMI、TyG-WC、TyG-WHtR、TyG-BRI、TyG-ABSI、TyG-WWI）均与新发MASLD风险显著且非线性相关。其中，TyG-WHtR和TyG-WC在预测MASLD风险方面表现出最优性能。中介分析表明，通过KDM-BA（Klemera-Doubal方法生物学年龄）和PhenoAge评估的生物衰老介导了这些关联的3%-12%。此外，在利用磁共振成像（MRI）测量的质子密度脂肪分数（PDFF）≥5%定义的MASLD中，这些关联依然稳健。该研究论文发表在《Frontiers in Endocrinology》上，强调了监测TyG相关指数（尤其是TyG-WHtR和TyG-WC）对MASLD早期检测的重要性，并揭示了生物衰老在IR至MASLD发展通路中的中介作用。
**主要关键技术方法**
本研究为前瞻性队列研究，数据来源于英国生物银行（UK Biobank），该队列于2006-2010年招募了超过50万名40-69岁的参与者。研究人员计算了六种新型TyG与肥胖相关复合指数，包括TyG-BMI、TyG-WC、TyG-WHtR、TyG-BRI、TyG-ABSI和TyG-WWI。采用Kaplan-Meier曲线、Cox比例风险模型和限制性立方样条（RCS）分析评估关联，并利用Harrell's C指数、净重分类改善指数（NRI）和综合判别改善指数（IDI）比较预测性能。通过中介分析探索生物衰老（KDM-BA和PhenoAge）的潜在作用。此外，基于MRI测量的PDFF（≥5%）定义MASLD，采用逻辑回归模型进行验证。
**研究结果**
**3.1 参与者基线特征**：在426,831名参与者中，平均年龄56.55岁，女性占53.87%，白人占94.32%。与未发生MASLD的参与者相比，新发MASLD参与者年龄更大、男性居多、非白人比例更高、社会经济地位更低、体力活动不足、吸烟或饮酒史更多、睡眠时间异常、饮食不健康，且更常使用降压、降糖和降脂药物。六种TyG相关指数水平在MASLD组中显著升高。
**3.2 新型TyG相关指数与MASLD发病率的关联**：Kaplan-Meier曲线显示，随着TyG相关指数四分位数升高，MASLD累积风险呈梯度增加（所有log-rank检验P<0.001）。在充分调整混杂因素后，每增加1个标准差（SD），TyG-BMI、TyG-WC、TyG-WHtR、TyG-BRI、TyG-ABSI和TyG-WWI的风险比（HR）分别为1.58（95% CI: 1.55-1.62）、1.83（1.79-1.88）、1.79（1.74-1.83）、1.55（1.52-1.58）、1.59（1.54-1.63）和1.75（1.70-1.80）。与最低四分位数相比，最高四分位数的HR分别为6.28、8.27、8.18、7.79、3.86和6.06。RCS分析揭示了所有指数与MASLD风险的非线性J形关系（所有非线性检验P<0.001）。
**3.3 预测性能**：将新型TyG相关指数纳入传统风险模型后，NRI、IDI和C指数均显著改善（所有P<0.001）。其中，TyG-WHtR和TyG-WC的改善最大，IDI值分别为0.804和0.787，NRI值分别为24.513%和23.951%，C指数分别从基础模型的0.700提升至0.759和0.756。
**3.4 生物衰老的中介分析**：所有六种TyG相关指数均与KDM-BA和PhenoAge显著正相关。Cox回归显示，KDM-BA和PhenoAge每增加1个单位，MASLD风险分别增加4.7%和4.7%。中介分析表明，KDM-BA介导了TyG相关指数与MASLD风险关联的2.88%-3.73%，而PhenoAge的介导比例为8.96%-12.03%。
**3.5 新型TyG相关指数与PDFF定义的MASLD的关联**：在34,532名具有MRI数据的参与者中，所有六种指数均与PDFF≥5%定义的MASLD显著相关。每增加1个SD，优势比（OR）范围为2.12（TyG-ABSI）至3.12（TyG-WC）。最高四分位数与最低四分位数相比，OR范围为6.42（TyG-ABSI）至17.09（TyG-WC）。RCS分析同样显示非线性关联。
**3.6 额外分析**：敏感性分析（包括多重插补、排除前2年事件、排除其他肝病、限制MASLD定义）结果稳健。亚组分析显示，在女性、非吸烟者、饮酒者、无高血压、糖尿病和高脂血症的参与者中，关联更强（交互作用P<0.05）。
**讨论与结论**
讨论部分指出，本研究首次全面评估了六种新型TyG与肥胖相关复合指数与MASLD发病风险的关联及预测性能。研究结果与既往关于TyG指数与NAFLD风险的报道一致，但进一步扩展了证据，特别是TyG-WHtR和TyG-WC的优越预测性能。生物衰老的中介作用为理解IR至MASLD的病理生理通路提供了新视角，可能涉及氧化应激、慢性炎症、脂肪因子及肠道菌群改变等机制。研究优势包括大样本、长随访、严格混杂调整以及MRI客观验证。局限性包括观察性设计无法推断因果、可能存在残余混杂、仅基线测量以及人群主要为欧洲血统，外推性有限。
**结论部分翻译**：总之，本研究证明，六种新型TyG相关指数与新发MASLD风险显著相关，且独立于社会人口学特征、生活方式行为和临床因素。当纳入传统风险模型时，TyG-WHtR和TyG-WC对MASLD风险表现出优越的预测性能。这些发现表明，常规评估和监测TyG相关指数可作为早期识别MASLD高风险个体的简单有效方法。此外，生物衰老部分介导了TyG相关指数与MASLD风险之间的关联，从而为连接IR与MASLD发展的通路提供了新的机制见解。未来的研究有必要验证这些发现，并进一步阐明TyG相关指数、生物衰老以及MASLD发生和进展的纵向轨迹。
