《Frontiers in Child and Adolescent Psychiatry》：Sex-dependent vulnerability to early-life phthalates exposure and autism spectrum disorders: a systematic review
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背景：自闭症谱系障碍（ASD）是一种以限制性和重复性行为（ICD-11）及社交互动与沟通方面严重且持续性困难为特征的神经发育状况。研究一致报告了显著的男性优势，ASD在男孩中的患病率是女孩的三倍，尽管这种性别差异背后的生物学机制仍未知。在发育关键窗口期发生的物
背景：自闭症谱系障碍（ASD）是一种以限制性和重复性行为（ICD-11）及社交互动与沟通方面严重且持续性困难为特征的神经发育状况。研究一致报告了显著的男性优势，ASD在男孩中的患病率是女孩的三倍，尽管这种性别差异背后的生物学机制仍未知。在发育关键窗口期发生的物理和化学应激源可能改变胎儿和婴儿的生理，并干扰神经发育轨迹。在这些应激源中，包括邻苯二甲酸酯在内的内分泌干扰物（EDCs），已被提出作为神经发育易感性的潜在环境因素。在本系统综述中，研究人员检验了早期邻苯二甲酸酯暴露是否可能与ASD和自闭症特质的性别特异性易感性相关。方法：本系统综述依据PRISMA指南进行，并遵循PECO框架。目标人群包括从幼儿期到青春期的两性人类儿童。感兴趣的暴露包括产前和/或早期邻苯二甲酸酯暴露，通过产前和/或产后期间的生物基质进行评估。符合条件的结局包括使用经过验证的诊断或筛查工具评估的ASD和自闭症样特质。本综述已在PROSPERO（CRD420261438630）注册。结果：共纳入18项研究。邻苯二甲酸酯暴露的评估涵盖从受孕前到8岁年龄的广泛发育窗口。尿液生物标志物是评估化学暴露的主要方法，而较小比例的研究也依赖于血液样本。样本量从77到3,220不等，自闭症特质或ASD相关结局的评估年龄从18个月到15岁。社会反应量表（SRS）是最常用的评估自闭症特质的工具，其次是自闭症诊断观察量表（ADOS）。结论：产前暴露于邻苯二甲酸酯，尤其是在妊娠早期和中期，似乎与自闭症特质的轻微增加相关，一些证据表明男孩的易感性更高，特别是与MBP、MEP和DEHP相关代谢物有关。然而，证据仍然有限且异质性高，当前发现需要进一步确认。系统综述注册：https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/home, PROSPERO CRD420261438630。
论文主体部分总结如下：
**引言**
自闭症谱系障碍（ASD）是一种以社交沟通困难及限制性、重复性行为为特征的异质性神经发育障碍。ASD在儿童中较为常见，大约影响1%的人口，且男性患病率显著高于女性，比例约为3–4:1。核心症状包括社交互动中的持续困难（如减少的眼神接触、缺乏面部表情）以及重复性行为（如刻板动作、对变化的抗拒）。ASD的病因是多因素的，双胞胎和家庭研究证实遗传因素高度贡献，但非遗传影响在脑发育敏感窗口期也显著增加风险。发育过程中，早期妊娠以神经元增殖和迁移为主，中晚期涉及分化、突触形成和髓鞘化，而产后则涉及神经回路精炼。许多与ASD相关的基因在产前新皮质中表达，并与神经发育过程的脑网络相关。性别作为生物学易感性因素：ASD的性别差异显著，女性保护效应（FPE）理论认为女孩需要更高的突变或环境负担才能达到诊断阈值，而产前性类固醇理论则提出胎儿睾酮（fT）升高是自闭症的主要风险因素。性类固醇从早期妊娠开始调控脑发育，影响神经元增殖和兴奋性/抑制性神经元平衡。生物学性别、邻苯二甲酸酯与ASD：胎儿脑对环境干扰特别敏感，邻苯二甲酸酯作为内分泌干扰物（EDCs），可模拟或阻断激素，影响性类固醇信号。邻苯二甲酸酯分为低分子量（LMW，如DMP、DEP、DBP）和高分子量（HMW，如DEHP、DINP），其代谢物（如MEP、MBP、MEHP）可通过尿液检测。产前暴露可改变母体类固醇激素浓度，并具有弱雌激素或抗雄激素活性，动物实验显示其与神经元退化、认知灵活性受损及性别依赖性效应相关。本综述聚焦于邻苯二甲酸酯暴露与ASD相关结局关联中的性别特异性易感性，并按暴露时间窗（妊娠各期及产后）和性别视角呈现证据。
**材料与方法**
本系统综述遵循PRISMA指南和PECO框架，并在PROSPERO注册（CRD420261438630）。目标人群包括从幼儿期到青春期的两性儿童。暴露为产前/产后生物样本中测量的邻苯二甲酸酯。比较组为低暴露水平或对照组。结局为经过验证工具诊断的ASD或评估的自闭症特质。检索策略：在PubMed、Web of Science、Scopus和Google Scholar中检索，截至2026年2月23日。纳入标准包括队列、病例对照或横断面研究，涉及两性儿童，直接测量生物样本中的邻苯二甲酸酯暴露，并使用经过验证工具评估ASD或自闭症特质，发表时间为1995–2025年，语言为英文。排除动物研究。数据提取包括研究特征、参与者特征、暴露特征、结局测量、效应估计及协变量。偏倚风险评估：采用改编版纽卡斯尔-渥太华量表（NOS），评估样本代表性、ASD定义清晰度、对照组可比性、暴露充分性等。总体偏倚风险分为低（7–9星）、中（4–6星）、高（0–3星）。评估由一名评审员进行，后与第二名评审员讨论达成共识。
**结果**
共识别478条记录，去除137条重复后剩余341条。经标题和摘要筛选，排除306条（如动物研究、成人样本、综述等），35条进行全文评估，最终纳入18项研究。排除原因包括暴露窗口不符、未直接测量ASD或自闭症特质、未使用生物样本等。评估自闭症症状和诊断的工具：社会反应量表（SRS）是最常用的工具，用于评估4–18岁儿童的自闭症相关特质严重程度，涵盖社会意识、社会认知、社会沟通、社会动机和自闭症行为五个维度。其他工具包括自闭症诊断观察量表（ADOS）、儿童行为评估系统第二版（BASC-2）、克兰西自闭症行为量表（CABS）、幼儿自闭症检查表（CHAT）、改良版幼儿自闭症检查表（M-CHAT）、社交沟通问卷（SCQ）等。产前邻苯二甲酸酯暴露的影响：在纳入研究中，最常与ASD相关结局关联的代谢物包括MBP、MCPP、MBzP以及DEHP代谢物（如MEHHP、MEOHP）。加拿大MIREC队列报告，妊娠早期MBP和MCPP浓度升高与3–4岁儿童SRS总分增加相关，特别是在社交认知、社交沟通、社交动机和限制性重复行为领域。TIDES队列显示，妊娠早期累积暴露与4–5岁自闭症特质增加相关，MCPP、MBzP和MEP贡献最大。韩国EDC队列发现，妊娠中期DEHP代谢物暴露与4岁SCQ评分升高相关。西奈山儿童环境健康研究报道，妊娠晚期低分子量邻苯二甲酸酯代谢物暴露与自闭症特质增加相关，MEP效应最强。马鞍山出生队列（MABC）发现，DEHP及其代谢物暴露与3岁ASD相关特质风险增加相关。HOME队列报告MBP、MiBP、MBzP、MCPP和DEHP与SRS评分正相关，MBzP效应最强。然而，高风险EARLI队列显示较弱且不显著的关联，MARBLES队列则未发现显著关联，除MEP与非典型发育风险增加相关。PEACE队列和沙特阿拉伯研究也未发现显著关联。产后邻苯二甲酸酯暴露的影响：仅两项研究涉及产后暴露。韩国EDC队列报道，4岁和8岁时DEHP代谢物浓度升高与8岁SCQ评分增加相关。MARBLES队列中，Sotelo-Orozco等未发现产后3–6个月暴露与ASD或非典型发育的总体关联，但MEP与较低的运动和视觉感知得分相关。CHARGE病例对照研究发现，仅MCINP与ASD风险增加显著相关，混合物分析显示邻苯二甲酸酯混合物与ASD和发育迟缓均相关。早期邻苯二甲酸酯暴露与ASD的性别特异性易感性：有限研究探讨了性别差异。MIREC队列中，Oulhote和Alampi等一致报告，男孩中妊娠早期MBP、MEP和MBzP暴露与SRS评分关联更强，女孩中未观察到显著关联。MABC队列中，Gao等发现产前暴露与ASD相关特质在男孩中更早且更一致（3岁），女孩中仅在5–6岁出现。Yu等报道MMP暴露与男孩自闭症特质相关，但交互作用分析仅提供有限证据。Haggerty等发现仅男孩中MEP与SRS评分正相关。提示女孩易感性的证据较少，Al-Saleh等报道妊娠早期MiBP暴露仅与女孩个人-社会功能降低相关。其他队列（HOME、EARLI、PEACE、CHARGE）未报告明确的性别差异或未进行性别分层分析。
**讨论**
本系统综述综合了当前关于邻苯二甲酸酯暴露与ASD风险关联中性别特异性易感性的证据。总体而言，多数流行病学研究显示产前邻苯二甲酸酯暴露与自闭症特质水平升高相关，但结果在不同队列、暴露窗口和代谢物间存在异质性。MBP、MEP、MBzP、MCPP和DEHP相关代谢物与ASD结局的关联模式较为一致，尤其是妊娠早期的MBP和MCPP，以及妊娠晚期的DEHP代谢物。然而，HOME队列的正向关联并非始终显著，EARLI队列则显示较弱或零关联。产后暴露证据有限。关于性别差异，现有证据表明男孩可能对产前邻苯二甲酸酯暴露的神经发育效应更易感，尤其是MBP、MEP和DEHP代谢物，但统计上显著的性别交互作用未一致证明。MIREC和MABC队列支持男孩易感性，而部分研究（如HOME、EARLI）未发现性别差异。少数研究提示女孩在某些代谢物（如MiBP）上可能更易感。可能的机制包括邻苯二甲酸酯通过干扰内分泌稳态、氧化应激、炎症和表观遗传重编程影响脑发育，其抗雄激素活性可能干扰脑男性化过程。未来研究需足够效能进行性别分层分析，使用协调化测量工具，并系统考虑暴露时机和强度。局限性：本综述聚焦ASD可能减少了纳入研究数量；筛选和质量评估未完全独立进行，但通过共识讨论部分弥补；多数研究依赖父母报告筛查工具（如SRS），而非临床诊断；SRS得分可能受认知能力和行为问题影响；部分队列人群同质性高，限制了结果外推性。
