《Frontiers in Immunology》：Safety and efficacy of first-line iparomlimab and tuvonralimab (QL1706) plus carboplatin and etoposide in patients with extensive-stage small cell lung cancer: an open-label, single-arm, phase 2 trial (DUBHE-L-209)
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背景：伊帕利单抗和妥伏利单抗（QL1706）是一种MabPair产品，由PD-1和CTLA-4单克隆抗体组成。这项单臂、多中心、2期研究评估了一线QL1706联合依托泊苷和卡铂（EC）治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的安全性和疗效。方法：ES
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背景：伊帕利单抗和妥伏利单抗（QL1706）是一种MabPair产品，由PD-1和CTLA-4单克隆抗体组成。这项单臂、多中心、2期研究评估了一线QL1706联合依托泊苷和卡铂（EC）治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的安全性和疗效。方法：ES-SCLC患者每3周接受一次QL1706联合EC治疗，共4-6个周期，之后接受QL1706维持治疗直至疾病进展。主要终点为安全性。结果：在入组的40例患者中，所有患者均经历了至少一次治疗相关不良事件（TRAE）。大多数TRAE为血液学毒性。9例患者（22.5%）出现免疫相关不良事件，多为1-2级，从治疗开始至首次irAE的中位时间为3.1个月（范围0.1-11.0），irAE的中位持续时间为1.3个月（范围0.1-10.7）。2例患者（5.0%）发生3级irAE，分别为皮疹和呕吐各1例。未发生导致死亡或治疗中断的TRAE。在38例可评估疗效的患者中，确认的客观缓解率为92.1%（95%置信区间[CI] 78.6-98.3）。中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为6.0个月（95% CI 5.4-8.3）和15.8个月（95% CI 11.4-20.0）。在探索性分析中，肺免疫预后指数（LIPI）良好状态患者的OS为20.5个月（95% CI 11.4-不可评估），联合阳性评分（CPS）<1患者的OS为19.7个月（95% CI 11.4-22.5）。结论：QL1706联合EC在ES-SCLC一线治疗中耐受性良好，显示出有前景的抗肿瘤活性和生存获益，值得在更大规模的3期研究中进一步验证。
论文解读
**一、研究背景与目的**
小细胞肺癌（Small cell lung cancer, SCLC）是一种高级别神经内分泌癌，预后极差，约占所有肺癌的10%-15%，与吸烟密切相关，约95%的SCLC患者有吸烟史。约60%的SCLC患者在初诊时可能无症状，约70%的患者初诊即为广泛期小细胞肺癌（Extensive-stage small cell lung cancer, ES-SCLC），已失去根治性多模式治疗的机会。SCLC细胞具有较高的肿瘤突变负荷（Tumor mutation burden, TMB），这预示着较强的T细胞反应和对免疫治疗的增强反应性。目前，抗程序性细胞死亡配体1（Programmed cell death ligand 1, PD-L1）/程序性细胞死亡蛋白1（Programmed cell death protein 1, PD-1）抗体联合标准化疗，序贯免疫维持治疗在ES-SCLC一线治疗中取得了切实进展，总生存期（Overall survival, OS）获益为2.0-4.5个月。然而，现有PD-1/PD-L1单抗联合化疗方案的中位OS为10.8-15.5个月，客观缓解率（Objective response rate, ORR）为60.2%-80.2%，3年和5年OS率分别为17.6%和12.0%。此外，双PD-1/PD-L1和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（Cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4, CTLA-4）阻断联合化疗是SCLC合理的化免联合策略，但在CASPIAN试验中，度伐利尤单抗联合替西木单抗（一种抗CTLA-4抗体）及标准化疗方案并未显著改善OS，且毒副作用增加。因此，ES-SCLC一线治疗仍亟需新的化免联合方案以改善患者预后。
**二、研究设计与方法**
研究人员开展了一项开放标签、多中心、单臂、2期临床试验（DUBHE-L-209），在中国9个研究中心进行。研究纳入18-75岁、经组织学或细胞学确诊的ES-SCLC患者，ECOG体能状态评分0-1分，具有可测量病灶（依据RECIST v1.1标准），预期寿命≥12周，器官和骨髓功能良好。患者接受4-6个周期的QL1706（5 mg/kg，静脉注射，第1天）联合卡铂（AUC 5 mg/mL/min，静脉注射，第1天）和依托泊苷（100 mg/m2，第1-3天），每3周一次，随后接受QL1706维持治疗直至疾病进展（Progressive disease, PD）、不可耐受毒性、死亡、退出同意、完成24个月治疗或达到方案定义的其他终止标准。主要终点为安全性，次要终点包括确认的ORR、疾病控制率（Disease control rate, DCR）、中位无进展生存期（Progression-free survival, PFS）、OS和缓解持续时间（Duration of response, DoR）。肿瘤反应由研究者根据RECIST v1.1评估，PD-L1表达使用VENTANA PD-L1（SP263）检测，肺免疫预后指数（Lung immune prognostic index, LIPI）根据基线dNLR和LDH水平分层。
**三、研究结果**
**患者特征与治疗暴露**：从2022年4月11日至2022年7月25日，共筛查53例患者，排除13例后入组40例。其中39例纳入全分析集（Full analysis set, FAS），1例因病理诊断不合格被排除。中位年龄58岁，87.2%为男性，92.3%的患者ECOG评分为1分，79.5%为当前或既往吸烟者。所有患者均为ES-SCLC，89.7%为IV期（AJCC第8版）。PD-L1表达CPS<1占76.9%。基线LIPI分层为良好20例（51.3%）、中等17例（43.6%）、差2例（5.1%）。患者接受QL1706中位治疗周期为8.0个周期（范围1-35），中位治疗持续时间为6.83个月（范围0.7-24.8），85%的患者完成至少6个周期QL1706治疗。联合治疗阶段中位化疗周期为6.0个周期（范围1-6）。
**安全性结果**：在安全分析集（Safety set, SS）中，40例患者（100%）均发生任意级别TRAE，3-4级TRAE发生于35例（87.5%）。最常见的3-4级TRAE为血液学毒性，包括中性粒细胞计数降低（72.5%）、血小板计数降低（50%）和白细胞计数降低（47.5%）。无治疗相关死亡发生。治疗相关严重不良事件（Treatment-related serious adverse events, TRSAE）发生于19例（47.5%），多为化疗引起的血液学毒性。无导致治疗中断的TRAE。免疫相关不良事件（Immune-related adverse events, irAE）见于9例（22.5%），多为1-2级，中位发病时间为3.1个月（范围0.1-11.0），中位持续时间为1.3个月（范围0.1-10.7）。最常见的irAE为皮疹（7.5%）和甲状腺功能减退（7.5%）。2例（5.0%）发生3级irAE，分别为皮疹和呕吐。1例发生2级免疫介导的肺部疾病，经治疗中断和糖皮质激素治疗后改善至1级。进入QL1706维持治疗阶段的32例患者中，维持期间QL1706相关TRAE和3-4级事件的发生率均低于联合治疗阶段。
**疗效结果**：在疗效可评估分析集（Efficacy evaluable analysis set, EEAS）中（n=38），35例患者达到确认的部分缓解（Partial response, PR），确认的ORR为92.1%（95% CI 78.6-98.3），DCR为97.4%（95% CI 86.2-99.9）。靶病灶较基线缩小>30%的患者达37例（97.4%），中位最佳变化百分比为-66.7%（范围-100%至+19.0%）。中位DoR为4.6个月（95% CI 4.2-6.9）。中位PFS为6.0个月（95% CI 5.4-8.3），6个月PFS率为50.1%。中位OS为15.8个月（95% CI 11.4-20.0），12、18和24个月OS率分别为59.8%、43.5%和23.9%。按基线LIPI分层，LIPI良好患者（n=19）的中位PFS为6.9个月（95% CI 5.7-9.5），中位OS为20.5个月（95% CI 11.4-不可评估）。在PD-L1表达亚组分析中，CPS<1组（n=30）中位OS为19.7个月（95% CI 11.4-22.5），CPS≥1组中位OS为11.6个月（95% CI 6.7-13.4）。接受≥2个周期研究治疗超过PD的患者（n=8）中位OS为23.8个月（95% CI 11.2-不可评估）。
**四、讨论与结论**
本研究结果表明，QL1706联合EC方案在ES-SCLC一线治疗中显示出良好的安全性特征，未出现意外安全信号，在联合治疗和维持治疗阶段均无导致治疗中断的TRAE。与CASPIAN研究中度伐利尤单抗联合替西木单抗和化疗组相比，本研究的3-4级irAE发生率（5% vs 14%）、治疗中断率（0% vs 16%）和治疗相关死亡率（0% vs 5%）均较低。研究观察到QL1706联合化疗方案在PD-L1阴性肿瘤中的生存获益更为显著，这可能与其独特的药理学机制有关。QL1706包含抗PD-1 IgG4抗体伊帕利单抗，可同时阻断PD-L1和PD-L2介导的免疫抑制信号，而度伐利尤单抗仅靶向PD-L1。此外，抗PD-1抗体可保留抗原提呈细胞上的顺式PD-L1-CD80复合物，维持CD28共刺激信号。研究还发现，LIPI良好的ES-SCLC患者从QL1706联合化疗中获益更佳，提示LIPI可能作为预测化免联合治疗疗效的潜在生物标志物。
研究结论：QL1706联合EC在ES-SCLC一线治疗中耐受性良好，未出现新的安全信号，显示出有前景的抗肿瘤活性和生存获益，提示该方案可能成为ES-SCLC患者的潜在治疗选择。这些令人鼓舞的初步结果需要在更大规模的随机对照3期研究中进一步验证。研究存在以下局限性：缺乏与当前标准治疗的头对头比较、后续抗肿瘤治疗可能对OS产生混杂影响、样本量较小可能使分析把握度不足、方案允许但未进行预防性颅脑照射可能影响新发脑转移病灶的观察，以及COVID-19大流行对治疗计划造成了一定干扰。
