《Frontiers in Immunology》：Safety and efficacy of bispecific antibodies in hematologic neoplasms: a systematic review
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背景：血液肿瘤仍然是一个日益增长的全球负担，复发、耐药和有限的治疗选择持续存在。双特异性抗体（BsAbs）提供了一种新颖的多抗原靶向策略。本系统评价评估了其有效性和安全性，对其治疗潜力和未满足的医疗需求进行了深入评估。方法：研究人员遵循PRISMA 2020指
背景：血液肿瘤仍然是一个日益增长的全球负担，复发、耐药和有限的治疗选择持续存在。双特异性抗体（BsAbs）提供了一种新颖的多抗原靶向策略。本系统评价评估了其有效性和安全性，对其治疗潜力和未满足的医疗需求进行了深入评估。方法：研究人员遵循PRISMA 2020指南进行了这项系统评价。检索了截至2026年6月20日发表在PubMed、Scopus、Web of Science和Embase上的文章。系统评估了有效性结局，如可测量残留病（MRD）、总缓解率（ORR）、完全缓解（CR）、总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），以及安全性结局，如严重不良事件（SAEs）、≥3级不良事件（≥3 AEs）、血液学和非血液学毒性。结果：纳入了36项评估19种不同BsAbs的研究。Blinatumomab（CD3-CD19）仍然是复发或难治性B细胞前体急性淋巴细胞白血病（R/R BCP-ALL）中研究最广泛的双特异性抗体。CD3-CD20 BsAbs（Glofitamab，Epcoritamab）在非霍奇金淋巴瘤（NHL）中显示出持久性。在多发性骨髓瘤（MM）中，靶向BCMA和GPRC5D的BsAbs实现了MRD阴性以及深度缓解，包括非常好的部分缓解（VGPR）和严格意义的完全缓解（sCR）。BsAbs在急性髓系白血病（AML）和霍奇金/ T细胞淋巴瘤（HL/TCL）中仍处于早期阶段，疗效有限，且迄今未获批准。细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性是CD3结合剂的主要毒性（在多项Blinatumomab研究中，神经系统事件>50%）。Teclistamab（CD3–BCMA）和Talquetamab（CD3–GPRC5D）与频繁的CRS相关，也报告了神经毒性。然而，血液学毒性和感染仍然是多发性骨髓瘤治疗中的主要挑战。结论：BsAbs在BCP-ALL、B细胞NHL和MM中显示出确定的临床活性，但在AML、HL和T细胞淋巴瘤中仍处于研究阶段。CRS、神经毒性、血细胞减少症和感染仍然是关键的安全性考虑因素。进一步的研究应优化治疗策略，并评估新兴靶点和非CD3结合的双特异性抗体。该方案已在PROSPERO（CRD42023467556）前瞻性注册。系统评价注册：https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/，标识符CRD42023467556。
**1 引言**
血液肿瘤包括影响血液、骨髓和淋巴系统的广泛肿瘤。这些恶性肿瘤通常根据其组织来源进行分类：白血病起源于血液，淋巴瘤在淋巴结中发展，骨髓瘤起源于骨髓。在白血病中，急性髓系白血病（AML）是成人中最常见的急性白血病，其特征是显著的遗传和克隆异质性，导致治疗耐药。淋巴瘤进一步分为霍奇金（HL）和非霍奇金（NHL）亚型，其中NHL占所有淋巴瘤病例的90%，起源于不同发育阶段的淋巴细胞。多发性骨髓瘤（MM）约占血液肿瘤的10%，目前仍无法治愈，通常经历无症状的前驱状态。在过去三十年中，血液肿瘤的全球负担有所上升，发病率和死亡率均增加，尤其是在老年人群中。与实体瘤患者相比，这些肿瘤患者面临更高的治疗相关并发症风险和死亡率。据报道，血液肿瘤诊断时的中位年龄为70.8岁，由于治疗方法的进步，总体5年相对生存率为69.2%。尽管当前治疗方法（化疗、单克隆抗体（mAbs）和嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法）取得了进展，但许多患者因复发、耐药以及治疗选择有限而出现治疗失败。为了应对这些挑战，双特异性抗体（BsAbs）作为一种新型治疗方法出现。BsAbs可以靶向两个不同的表位，增加特异性并克服耐药性。传统mAbs和CAR-T疗法常因靶抗原的下调而失败，例如B细胞肿瘤中的CD19丢失或多发性骨髓瘤中的B细胞成熟抗原（BCMA）丢失。BsAbs通过结合多种抗原或免疫效应细胞（例如，同时结合肿瘤相关抗原如CD19、CD20或BCMA以及免疫效应细胞触发器如T细胞上的CD3或自然杀伤细胞上的CD16A）来缓解这一问题，确保持续的肿瘤细胞识别和破坏。此外，与需要个性化制造和较长处理时间的CAR-T疗法不同，BsAbs是现成的疗法，允许快速启动治疗和更广泛的患者可及性。在BsAbs中，双特异性T细胞衔接器（BiTEs）将T细胞连接到癌细胞，在治疗血液肿瘤方面显示出显著前景，导致近期多项FDA批准，如Blinatumomab（费城染色体阴性复发或难治性B细胞前体急性淋巴细胞白血病，Ph-阴性R/R BCP-ALL）、Mosunetuzumab（复发或难治性滤泡性淋巴瘤，R/R FL）和Epcoritamab（弥漫性大B细胞淋巴瘤，DLBCL）。尽管BsAbs的临床开发迅速扩展，但迄今为止，尚无全面的系统评价评估BsAbs在所有血液肿瘤中的安全性和有效性。因此，本综述系统评价了BsAbs的临床结局，对其未满足的临床需求和治疗潜力进行了深入评估。
**2 材料与方法**
**2.1 方案与注册** 本系统评价按照PRISMA 2020指南进行，相应的检查清单在补充材料1中提供。该方案已在PROSPERO（CRD42023467556）前瞻性注册。
**2.2 检索策略与资格标准** 研究人员检索了以下电子书目数据库：PubMed、Scopus、Web of Science和EMBASE。此外，还检索了ClinicalTrials.gov。检索词和资格标准由KL在ST的监督下根据PICO策略制定，详见补充材料2和3。研究对象包括患有血液肿瘤（白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤）的成人。干预措施包括CD3结合和非CD3结合的BsAbs，无需正式的比较组。结局指标包括疾病特异性有效性终点（MRD、VGPR、ORR、CR、sCR、PFS和OS）和安全性结局（SAEs、≥3级AEs、治疗中断、治疗相关死亡、CRS、神经毒性/免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）、血细胞减少症、感染和低丙种球蛋白血症）（如报告）。进行了向后和向前引文追踪以确定其他研究。在稿件提交前一个月进行了更新检索，以纳入最新的合格研究。研究人员检索了从数据库建库至2026年6月20日发表的文章。结果导入EndNote 2.0进行去重，并在标题和摘要审查期间进行进一步筛选。未应用语言或出版日期过滤器，以确保全面覆盖血液肿瘤中的BsAb研究。
**2.3 研究选择与数据提取** 两名研究人员（KL和ST）根据纳入和排除标准独立筛选所有检索到的文章标题和摘要。然后独立审查相关和可能相关的全文以确认资格，任何分歧通过讨论或与第三方评审员协商解决。创建了改编的PRISMA流程图以概述选择过程。对于数据提取，使用Microsoft Excel中标准化的预测试表格收集关键研究特征、参与者详细信息、干预措施和结局。提取的信息包括研究作者、出版年份、试验阶段、研究设计、资助来源、参与者人口统计学、双特异性抗体（BsAb）类型和靶点、剂量、方案、不良事件发生情况（CRS、≥3级血液学毒性、神经毒性、感染）、缓解结局（MRD、VGPR、ORR、CR、sCR）和生存指标（PFS、OS）。
**2.4 质量评估** 两名评审员（KL和ST）分别使用非随机研究干预措施偏倚风险评估工具（ROBINS-I）评估非随机I-II期研究，并使用Cochrane偏倚风险2工具（RoB 2）评估III期随机试验。ROBINS-I V2针对单臂剂量递增研究进行了调整，重点关注与安全性和剂量探索信号相关的领域级偏倚，强调混杂、参与者选择、缺失数据、选择性报告。分别对每个关键结局做出判断。如果评审员之间出现任何分歧，则通过与第三位作者协商或评审员之间讨论解决。
**2.5 数据合成** 本研究评估了I-III期试验的有效性和安全性，重点关注有效性结局（MRD、VGPR、ORR、CR、sCR、PFS和OS）以及安全性数据，即严重不良事件（SAEs）、≥3级AEs、血液学和非血液学毒性。由于研究异质性和数据有限，计划的荟萃分析不可行，因此对结果进行了定性总结。
**2.6 患者与公众参与** 患者或公众未参与本研究的设、实施、报告或传播计划。
**2.7 研究伦理批准** 本研究不涉及人类参与者或动物。因此，本研究不适用研究伦理批准。
**3 结果**
**3.1 研究选择** 在数据库初步筛选中，通过PubMed（n=2,733）、Embase（n=1,888）、Scopus（n=2,365）和Web of Science（n=3,861）共识别出10,847篇参考文献。去除6,209篇重复参考文献后，4,638篇出版物接受了标题/摘要筛选，其中3,130篇记录被排除。6篇参考文献无法获取全文。随后，对1,502篇出版物进行了全文评估。由于各种原因，排除了1,466篇出版物。最终，纳入了36篇潜在文章进行定性和定量数据合成。研究选择的PRISMA流程图见图1。
**3.2 研究特征** 纳入出版物的总结细节见表1。所有试验均在2014年至2026年的时间范围内发表。试验纳入了三种主要肿瘤类型的患者：白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤，其中淋巴瘤最为常见。研究中患者的中位年龄在32至70岁之间，大多数为男性。此外，仅有一篇出版物涉及新诊断患者，其余研究均关注复发/难治性血液肿瘤患者。既往治疗线的中位数范围从一线到七线。研究纳入了19种双特异性抗体（BsAbs），并通过静脉输注或皮下注射给药。在白血病中，CD3-CD19 BsAbs，特别是静脉输注的Blinatumomab，显示出最成熟的临床经验，包括四项完成的II期试验、一项III期试验，以及2014年和2024年对R/R BCP-ALL的监管批准。最近在一项I/II期试验中评估了皮下注射剂型的Blinatumomab。靶向CD3-CD123的BsAbs，包括APVO436、Flotetuzumab和JNJ-63709178，在AML中仍处于早期开发阶段，迄今尚无任何药物获得监管批准。另外两种BsAbs，CD3-CD33（AMG 330）和CD3-HLA-A2-WT1（RO7283420），在I期临床试验中进行了评估；AMG 330已终止，而RO7283420于2023年最近完成了I期评估。BsAbs在淋巴瘤中的临床开发格局已在所有阶段取得实质性进展，多个候选药物已完成I期和II期试验，多项III期研究正在进行中。CD3-CD20 BsAbs已成为B细胞淋巴瘤的主要BsAbs类别，建立在早期CD3-CD19 BsAbs的临床经验之上。除了CD3-CD20和CD3-CD19 BsAbs外，最近在一项Ia期临床研究中评估了一种CD20-CD37 BsAb。CD16A-CD30 BsAbs最初在霍奇金淋巴瘤（HL）中进行了评估，但后续临床开发有限，直到最近的研究将其评估扩展到外周T细胞淋巴瘤（PTCL）。在CD3-CD20 BsAbs中，Epcoritamab于2025年与来那度胺和利妥昔单抗联合用药获得FDA批准用于复发/难治性滤泡性淋巴瘤，而Mosunetuzumab在同一年从其先前批准的静脉注射剂型扩展到皮下注射剂型。在多发性骨髓瘤中，靶向BCMA和GPRC5D的BsAbs已从早期研究迅速进展到III期评估和监管批准。Teclistamab于2022年成为首个获得FDA批准的靶向BCMA的BsAb，随后在2023年批准了靶向GPRC5D的BsAb Talquetamab和靶向BCMA的BsAb Elranatamab。FDA随后于2025年7月对靶向BCMA的BsAb Linvoseltamab授予加速批准。另一种靶向BCMA的BsAb Teclistamab是唯一一项正在进行（非招募中）III期试验的药物，并随后于2026年3月联合daratumumab hyaluronidase-fihj获得FDA批准。总体而言，这些趋势突显了一个动态且快速发展的格局，其中BsAbs在ALL、B细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤中已确立突出地位，而AML、HL和PTCL的临床开发仍在进行中。BsAbs分布及其开发时间线的详细信息见图2和图3。
**3.3 有效性分析** 34项研究被纳入有效性分析，Boyiadzis M等人和Plesner T等人的研究因未报告有效性数据而被排除。白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤有效性数据的全面总结分别见表2、表3和表4。BsAbs在ALL、B细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤中显示出显著的临床活性。然而，不同研究在缓解率、缓解深度和持久性方面观察到相当大的异质性。相比之下，在AML、HL和PTCL中的治疗活性仍然有限。
**3.3.1 白血病** 在R/R BCP-ALL中，Blinatumomab显示出显著的临床活性，CR率范围为31.11%至64.00%。MRD缓解率持续较高，范围为70.45%至88.00%，包括评估皮下注射剂型的研究。HSCT桥接率范围为20.00%至67.27%。接受Blinatumomab治疗的R/R BCP-ALL患者的中位PFS和中位OS范围分别为5.00至18.90个月和6.10至36.50个月。在不同研究中，较高的HSCT桥接率通常与更长的PFS和OS同时报告，但鉴于研究人群和设计的差异，应谨慎解释这一观察结果。费城染色体阳性（Ph+）ALL的数据仍然较为有限，应在不同的疾病生物学、既往治疗以及酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）联合策略使用增加的背景下进行解释。在纳入的Ph+ ALL研究中，Blinatumomab实现了87.50%的MRD阴性率，HSCT桥接率为20.00%，中位PFS为6.8个月，中位OS为9.0个月。在AML中，靶向CD3-CD123、CD3-CD33和CD3-HLA-A2-WT1的BsAbs显示出初步的抗白血病活性，HSCT率为2.38%至25.00%，CR率为5.00%至11.36%，中位OS范围为3.2至5.93个月。
**3.3.2 淋巴瘤** 在B-NHL中，CD3-CD20 BsAbs显示出显著的抗肿瘤活性，尽管缓解率因淋巴瘤亚型而异。在R/R DLBCL或大B细胞淋巴瘤中，CD3-CD20 BsAbs显示出具有临床意义的活性，ORR范围为51.97%至68.31%，CR率范围为31.50%至58.47%。中位DoR范围为10.20至12.00个月，中位PFS范围为4.40至13.80个月，中位OS范围为9.20至25.50个月。在R/R FL中，ORR范围为80.00%至95.06%，CR率范围为60.00%至82.72%。中位DoR范围为18.00至22.80个月，而一项研究报告中位PFS为17.90个月。
**3.3.3 多发性骨髓瘤** 在多发性骨髓瘤中，CD3-BCMA和CD3-GPRC5D BsAbs显示出显著的临床活性，ORR范围为30.95%至84.46%。也观察到更深的缓解，VGPR率范围为4.76%至32.41%，严格意义的完全缓解（sCR）率范围为3.85%至53.72%。在报告MRD的研究中，MRD缓解率范围为7.69%至92.86%。中位DoR范围为5.50至29.40个月，而中位PFS和中位OS范围分别为2.83至11.30个月和16.00至31.40个月。
**3.4 安全性分析** 安全性仍然是BsAbs治疗血液恶性肿瘤的一个主要挑战。毒性谱因BsAb构建体、靶抗原、疾病类型和给药策略而异。
**3.4.1 总体安全性概况** 在各研究中，SAEs范围从12.17%到91.30%，而≥3级不良事件在所有血液恶性肿瘤中频繁发生，范围从27.42%到95.65%。尽管存在这些毒性，治疗中断率通常低于20%，且治疗相关死亡不常见。例外情况包括一项AML中的CD3-HLA-A2-WT1 BsAb I期研究和一项DLBCL中的Glofitamab III期研究，其治疗中断率分别为34.21%和57.92%。总体而言，严重不良事件频繁发生，而治疗中断和治疗相关死亡仍然较低。
**3.4.2 细胞因子释放综合征** CRS是CD3结合BsAbs最常见的免疫介导毒性。在各研究中，CRS发生率范围从1.59%到82.61%。大多数CRS事件为1-2级，在治疗开始后1至2天内发生，并在2至3天内消退。托珠单抗和皮质类固醇常用于CRS管理，特别是在采用逐步递增给药方案的研究中。在一项CD16A结合BsAb RO7297089（CD16A-BCMA）的I期研究中报告了7.41%的CRS发生率。然而，这一发现来自一项小型早期研究（n=27），并且在HL和PTCL患者中，CD16A-CD30 BsAb AFM13未报告CRS。
**3.4.3 神经毒性** 在接受CD3结合BsAbs治疗的所有血液恶性肿瘤中均报告了神经系统不良事件，但其发生率差异很大。总体而言，神经系统不良事件范围从0.41%到71.05%，而ICANS相对不常见（0.00%–21.59%），并且在采用标准化免疫效应细胞相关神经毒性分级标准的近期研究中更一致地报告。在白血病研究中，接受静脉注射Blinatumomab的患者中神经系统不良事件报告率高达62.22%，而ICANS仅在皮下注射剂型研究中观察到。在CD16A结合BsAb RO7297089中，未报告神经系统不良事件（0.00%）。CD16A-CD30 AFM13研究未报告神经系统结局，包括ICANS。
**3.4.4 血液学毒性** CD3结合BsAbs与血细胞减少症相关，包括≥3级贫血（范围3.45%至37.40%）、中性粒细胞减少症（范围3.41%至68.72%）和血小板减少症（范围2.17%至23.58%）。在多发性骨髓瘤中，血液学毒性频繁报告，尤其是在接受CD3-BCMA BsAbs治疗的重度预处理患者中，≥3级中性粒细胞减少症（13.04%至64.24%）、贫血（17.87%至37.40%）和血小板减少症（10.65%至23.58%）发生率较高。非CD3 BsAbs显示出可变的血液学毒性。CD16A结合剂报告≥3级贫血范围为3.70%至29.63%，血小板减少症范围为1.85%至22.22%，中性粒细胞减少症为7.41%，而CD20-CD37 BsAb报告≥3级中性粒细胞减少症为60.00%。
**3.4.5 感染** CD3结合BsAbs常报告感染性并发症，包括严重感染（1.30%至37.10%）、≥3级感染（2.17%至76.36%）、机会性感染（0.53%至18.11%）和低丙种球蛋白血症（1.82%至69.10%）。在多发性骨髓瘤中，靶向BCMA的BsAbs报告了频繁的感染相关毒性，包括严重感染（4.35%至33.33%）、≥3级感染（8.70%至76.36%）、机会性感染（3.03%至15.45%）以及在Teclistamab III期研究中低丙种球蛋白血症为69.10%。非CD3 BsAbs的数据有限，CD16A结合剂报告严重感染（3.57%）、≥3级感染（21.43%）和机会性感染（3.57%），未报告低丙种球蛋白血症。安全性数据的详细总结见表5，额外安全性数据见补充材料4。
**3.5 质量评估** 对纳入的36项研究（包括32项I-II期研究和4项III期随机对照试验）的质量评估总结见图4和图5。简而言之，所有非随机研究（n=32）中，19项被判断为中等偏倚风险，13项为严重偏倚风险。偏倚风险主要源于混杂因素，主要与主要是单臂、非随机的研究设计有关。来自参与者选择的偏倚在31项研究中被一致评为中等，一项研究被判断为严重风险。由于缺失数据导致的偏倚为中等，主要是因为随访不成熟和排除了非缓解患者。报告结果选择中的偏倚在4项研究中为低风险，25项为中等，3项因选择性地报告缓解者分析而被评为严重风险。结局测量在18项使用中央裁定的客观标准的研究中被判断为低风险，但在14项因非盲法、研究者评估的结局或不良事件和细胞因子释放综合征分级差异而被评为中等风险。对纳入的4项III期随机对照试验的偏倚风险评估。一项研究被判断为低偏倚风险，而其余三项被认为存在一些担忧。担忧的主要来源是因开放标签研究设计导致的预期干预措施偏离。没有研究被判断为高偏倚风险。
**4 讨论**
本系统评价综合了当前关于双特异性抗体在血液恶性肿瘤中的临床开发、有效性、安全性和监管格局的证据。总体而言，证据表明临床进展显著，特别是在B细胞恶性肿瘤中，多种药物已获得监管批准。相比之下，靶向AML、HL和T细胞淋巴瘤的BsAbs仍处于临床开发的早期阶段。研究结果还强调了治疗靶点的持续扩展，以及给药策略和毒性管理的改进，反映了过去十年中BsAb领域的快速发展。多年来，BsAb开发已从BCP-ALL中的CD19靶向治疗逐步扩展到血液恶性肿瘤中的多个疾病特异性靶点。临床开发随后扩展到用于B细胞淋巴瘤的CD20靶向BsAbs和用于多发性骨髓瘤的BCMA和GPRC5D靶向BsAbs。最近，包括CD33、HLA-A2-WT1和CD20-CD37在内的其他靶点已进入早期临床开发。这一发展反映了血液恶性肿瘤中治疗靶点的日益多样化。BsAbs在几种血液恶性肿瘤中的临床有效性已得到充分证实，特别是在BCP-ALL、B细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤中。在BCP-ALL中，Blinatumomab实现的一致高MRD缓解率支持其在复发/难治性疾病管理中已确立的作用。在B细胞淋巴瘤中，多种CD20靶向BsAbs的可及性扩大了DLBCL和FL的治疗选择，而在多发性骨髓瘤中，靶向BCMA和GPRC5D的BsAbs的快速临床开发和监管批准进一步拓宽了重度预处理患者的治疗选择。相比之下，BsAbs在AML中的临床开发仍不成熟，大多数候选药物仍处于早期临床评估阶段。同时，临床开发日益侧重于评估BsAbs在联合方案和更早期治疗环境中的应用，旨在提高缓解的深度和持久性，同时克服与重度预处理疾病相关的耐药性。BsAbs已被整合到血液恶性肿瘤的治疗格局中。当前指南推荐Blinatumomab用于MRD阳性和复发性B细胞ALL，并且在费城染色体阳性ALL中，与酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）联合使用。CD3-CD20和靶向BCMA或GPRC5D的BsAbs也被推荐用于既往治疗后的复发/难治性淋巴瘤和多发性骨髓瘤，并对合适的患者与CAR-T疗法联合使用。与CAR-T疗法相比，BsAbs具有现成可用、可快速启动治疗和门诊可行性等优势，而CAR-T疗法可能在特定患者中提供更持久的缓解。最佳序贯治疗应考虑既往抗原导向治疗（包括CAR-T疗法和抗体药物偶联物）、T细胞适应性、感染风险、缓解持久性、移植资格和患者偏好，并且仍是一个正在研究的领域。本评价的一个重要发现是，靶向相同抗原的BsAbs可能表现出不同的临床结局。例如，尽管共享相同的治疗靶点，但在B细胞淋巴瘤的CD20靶向BsAbs和多发性骨髓瘤的BCMA靶向BsAbs中观察到有效性存在差异。这些差异不太可能仅由靶点选择解释，而可能反映了分子结构、表位识别、结合价、给药途径、给药策略和研究人群的差异。此外，疾病特征、既往治疗暴露和试验设计的差异进一步限制了不同研究之间的直接比较。因此，有效性应在个体临床试验的背景下进行解释，而不是通过间接的跨试验比较。CD16A结合BsAbs通过自然杀伤细胞介导的细胞毒性发挥作用。这类药物的证据来自小型、单臂、早期研究，随访时间短，有效性和安全性报告不完整。因此，本评价的发现应谨慎解释，因为疾病背景、患者人群、给药策略和CRS分级标准的差异排除了与CD3结合BsAbs的直接比较。需要更大规模、更长随访的前瞻性研究来更好地确定其有效性、持久性和安全性。与治疗靶点的逐步扩展并行，BsAbs的临床实施也发生了显著演变。早期的BsAb治疗受到连续静脉输注需求以及对免疫介导毒性（特别是细胞因子释放综合征（CRS）和神经系统不良事件）担忧的限制。最近，逐步递增给药方案、皮下注射剂型和固定疗程治疗策略已被纳入临床开发，以改善治疗给药和安全性管理。在本评价中，CRS主要为1-2级，通常发生在治疗开始后1至2天内，在2至3天内消退，并通常使用托珠单抗和皮质类固醇进行治疗。尽管频繁报告≥3级不良事件，但各研究中治疗中断和治疗相关死亡总体上仍然较低，表明这些毒性可以通过当前的治疗策略得到有效管理。尽管如此，血液学毒性、感染和低丙种球蛋白血症仍然是重要的临床问题，尤其是在使用靶向BCMA的BsAbs时，这凸显了持续优化支持性护理和长期安全性监测的必要性。未来的研究还应继续优化给药策略，识别应答和毒性的预测性生物标志物，并评估长期安全性，以进一步完善BsAbs的临床应用。本评价具有若干优势。据研究人员所知，它通过整合临床开发、有效性、安全性和监管进展方面的证据，为当前BsAbs在血液恶性肿瘤中的应用格局提供了最全面的综合之一。纳入已批准和正在研究的BsAbs，使得对不断发展的治疗格局和新兴靶点有了广泛的概述。然而，应该承认几个局限性。纳入的研究在研究设计、患者人群、既往治疗线数、治疗方案和结局报告方面存在异质性，阻碍了研究间的直接比较，并限制了定量综合。此外，新兴BsAbs的大多数证据来自早期、单臂临床试验，随访时间相对较短，长期有效性和安全性数据仍然有限。随着更多III期研究和更长随访数据的出现，未来的更新将非常重要。
**5 结论**
双特异性抗体在B细胞前体急性淋巴细胞白血病、B细胞非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤中已确立临床活性，而在急性髓系白血病、霍奇金淋巴瘤和T细胞淋巴瘤中的临床开发则不那么成熟。在不同平台上，细胞因子释放综合征、神经毒性、血细胞减少症、感染和低丙种球蛋白血症仍然是重要的安全性考虑因素。未来的研究应侧重于确定最佳治疗序贯、提高缓解的持久性、识别预测性生物标志物、优化感染预防和毒性管理，并阐明新兴靶点和非CD3结合双特异性抗体的作用。
