《Frontiers in Microbiology》：Spatiotemporal dynamics and genotypic shift of Coxsackievirus A16 in Fujian, China, from 2010 to 2025
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摘要：尽管手足口病（HFMD）的病因多样，但柯萨奇病毒A16（CVA16）仍然是亚太地区的主要病原体。本研究旨在描述2010年至2025年福建省CVA16的分子流行病学演变，以了解其流行变化和遗传进化。方法：研究人员分析了2010年至2025年福建省CVA16
摘要：尽管手足口病（HFMD）的病因多样，但柯萨奇病毒A16（CVA16）仍然是亚太地区的主要病原体。本研究旨在描述2010年至2025年福建省CVA16的分子流行病学演变，以了解其流行变化和遗传进化。方法：研究人员分析了2010年至2025年福建省CVA16相关HFMD的时间、空间和人口分布，并进一步通过MEGA和BEAST软件研究了系统发育特征。结果：2010年至2025年，实验室确诊的CVA16病例占福建省HFMD病原谱的25.96%，呈现周期性两年波动，偶数年增加、奇数年减少，2023年后激增至>50%。CVA16病例在春季-夏季达到高峰，男女比例为1.69:1，主要发生在1-3岁儿童。基因型方面，B1亚基因型（簇B1a-c）共同流行。B1b在2018年前占主导，之后逐渐转变为B1a，2023年中后转变为B1c（2023年末出现）。结论：这些发现阐明了福建省CVA16的长期分布和基因型变迁，将新出现的B1c确定为近期疫情的主要驱动因素，并为区域HFMD预防和疫苗开发提供了基线。
手足口病（HFMD）是一种常见的儿科综合征，主要由肠道病毒（enteroviruses）引起，其中柯萨奇病毒A16（Coxsackievirus A16，CVA16）与肠道病毒A71（EV-A71）等是亚太地区的主要病原体。尽管CVA16长期流行，但近年来其在中国大陆的流行态势出现反弹，尤其2023年后在福建省占比激增，驱动因素尚不明确。福建省位于东南沿海，是HFMD传播的关键区域，但长期流行病学与系统发育数据有限。为此，研究人员基于2010–2025年福建省实验室监测网络数据，开展了这项研究，旨在阐明CVA16的时空动态与基因型变迁，为区域HFMD防控和疫苗研发提供科学依据。该论文发表在《Frontiers in Microbiology》。
研究人员开展了以下研究：首先，收集2010–2025年福建省52,530例实验室确诊HFMD病例的流行病学数据（含性别、年龄、发病时间、地理位置），采用SPSS 26.0进行描述性统计分析。其次，对临床样本和病毒分离株的VP1区进行RT-PCR扩增和Sanger测序，获得663条序列；另选取352条代表性VP1序列和62条全长基因组序列，结合NCBI参考序列，利用MEGA 12.0构建最大似然（ML）系统发育树，并使用jModelTest 2.1.7选择最佳核苷酸替换模型（GTR+G+I）。进化分析采用BEAST v1.10.4，设定严格分子钟和贝叶斯Skygrid模型，运行马尔可夫链蒙特卡洛（MCMC）200百万代，估计最近共同祖先时间（tMRCA）和替代率，通过Tracer v1.7.2评估收敛性（ESS>200），TreeAnnotator v1.10.4生成最大分支可信度（MCC）树。样本队列来源为福建省各市疾控中心（CDC）根据国家方案常规采集送检的哨点医院病例。
研究结果如下：
**3.1 Epidemiological characteristics of HFMD in Fujian Province**
通过分析2010–2025年福建省HFMD病原谱，发现CVA16占实验室确诊HFMD病例的25.96%（13,639/52,530），呈现周期性两年波动（偶数年升高、奇数年降低），2023年后占比突破50%成为首要病原体。CVA16病例在春季–夏季达到高峰，但2023年后季节高峰转向秋冬。
**3.2 Spatial distribution of CVA16-associated HFMD in Fujian Province**
空间分布显示，CVA16病例主要集中在福建省南部城市，漳州市累计病例数和占比均最高，提示其为CVA16暴发的主要聚集区。
**3.3 Demographic distribution of CVA16-associated HFMD in Fujian Province**
人口学特征显示，男女性别比为1.69:1，1–3岁儿童为主要感染群体；但2020年后，≥4岁年龄组比例逐渐上升，尤其≥7岁组在2024–2025年占比增加。
**3.4 Phylogenetic and phylodynamic analysis of CVA16 in Fujian Province**
**3.4.1 Lineage dynamics of CVA16 B1 subgenotype in Fujian Province**
基于VP1区系统发育分析，CVA16全部属于B1亚基因型，包含三个进化簇：B1a、B1b、B1c。谱系更替分两个阶段：2010–2022年，B1b在2018年前占主导，之后转为B1a；2023–2025年，B1a与B1c共同流行，B1c（2023年下半年出现）迅速成为优势簇。
**3.4.2 Phylogenetic and phylodynamic analysis based on VP1 Region**
MCC树显示CVA16 B1在福建省持续循环并广泛地理扩张。B1亚基因型替代率为4.35×10
-3 s/s/y（95% HPD: 3.82–4.88×10
-3），其中B1b替代率最快（4.55×10
-3 s/s/y）。Skygrid分析表明，B1有效种群大小总体稳定，2015–2020年略有下降后回升；B1c有效种群大小持续上升且未达平台期，提示其扩张仍在进行。三个簇间呈现异步的种群扩张与收缩，存在潜在竞争性替代。B1c与2022年印度报告株（OR437338）高度相似。
**3.4.3 Whole-genome analysis of CVA16**
全基因组（62条）及P1、P2、P3区域系统发育树拓扑结构一致，表明B1亚基因型蛋白编码区遗传特征相对稳定。5’UTR和3’UTR树显示三个簇形成独立分支，但未检测到明显重组信号（SimPlot分析未确认）。
讨论部分总结：研究发现CVA16在福建省的流行模式发生变化，2023年后成为优势病原体，可能与NPIs（非药物干预）导致易感人群积累及病原谱更替有关。B1c簇的快速占据优势可能源于其更强的传播力及人群免疫缺口。2015–2020年可能是CVA16流行病学关键转折点，在此期间B1a/A和B1b/A缺失，B1a内两个分支可能为外部再引入。未发现重组，推测沉寂谱系在有利条件下再激活。研究局限性包括数据仅来自福建省、经济发展与检测偏好可能引入偏倚、缺乏实验室及动物实验验证等。
**结论（Conclusion）**：总之，CVA16的B1亚基因型是福建省HFMD的主要病原体之一。其三个进化谱系（簇B1a、B1b、B1c）呈现交替主导模式，其中新出现的B1c簇在2023年后超越其他谱系成为优势株，并引发了疫情。
