《Frontiers in Endocrinology》：Dual nomograms to predict central and lateral cervical lymph node metastasis in papillary thyroid carcinoma with Hashimoto’s thyroiditis: a two-cohort study
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背景：在术前甲状腺球蛋白抗体（TgAb）和甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）升高提示疑似桥本甲状腺炎（HT）的甲状腺乳头状癌（PTC）患者中，反应性淋巴结肿大可能在影像学上模拟转移性疾病。这种重叠使术前颈部淋巴结评估复杂化，并可能导致不必要的手术或遗漏转移。研
背景：在术前甲状腺球蛋白抗体（TgAb）和甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）升高提示疑似桥本甲状腺炎（HT）的甲状腺乳头状癌（PTC）患者中，反应性淋巴结肿大可能在影像学上模拟转移性疾病。这种重叠使术前颈部淋巴结评估复杂化，并可能导致不必要的手术或遗漏转移。研究人员旨在开发并验证分别预测伴发HT的PTC患者中央区淋巴结转移（CLNM）和侧区淋巴结转移（LLNM）的列线图。方法：研究人员回顾性纳入了宁波市第二医院A病区接受甲状腺手术的660例术前确诊HT的PTC患者（训练队列）。通过单变量分析后多变量逻辑回归确定CLNM和LLNM的独立预测因子，并构建了两个列线图。来自B病区的独立队列459例患者作为外部验证集。分别使用受试者工作特征曲线下面积（AUC）、校准曲线和决策曲线分析（DCA）评估模型的区分度、校准度和临床实用性。结果：对于CLNM，年龄、钙化、包膜状态和最大肿瘤直径（MTD）是独立预测因子。对于LLNM，肿瘤边缘、包膜状态和MTD是独立预测因子。在训练队列中，CLNM列线图的AUC为0.760，LLNM列线图的AUC为0.864。两个模型均显示出良好的校准度和DCA上的净获益。外部验证确认了稳定的性能（CLNM的AUC为0.726；LLNM的AUC为0.832）。结论：研究人员基于容易获得的术前临床和超声特征开发并外部验证了两个实用的列线图，用于评估伴发HT的PTC患者的CLNM和LLNM风险。这些工具可能有助于术前风险分层，并帮助个体化调整颈部清扫的范围。
**论文解读：伴桥本甲状腺炎的甲状腺乳头状癌中央区与侧区淋巴结转移预测列线图的构建与验证**
**研究背景与问题**
甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma, PTC）是甲状腺癌中最常见的病理类型，约占80%~90%，其发病率在全球持续上升。尽管PTC预后总体良好，但颈部淋巴结转移（lymph node metastasis, LNM）常见，且与局部复发和更差的无病生存率相关。术前准确评估中央区淋巴结转移（central lymph node metastasis, CLNM）和侧区淋巴结转移（lateral lymph node metastasis, LLNM）对于指导个体化手术方案（如是否行预防性中央区清扫及是否需要侧区评估）至关重要。桥本甲状腺炎（Hashimoto's thyroiditis, HT）是最常见的自身免疫性甲状腺疾病，特征为淋巴细胞浸润和滤泡破坏。临床上，HT通常通过甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）和甲状腺球蛋白抗体（TgAb）升高来提示。大量研究显示HT与PTC发生密切相关，两者并存日益常见。然而，HT对PTC生物学行为的影响仍存在争议，部分研究认为HT具有保护作用，提示肿瘤侵袭性较低，而另一些则认为慢性炎症可能促进肿瘤发生。此外，HT相关的反应性淋巴结增生在超声上可模拟转移性淋巴结，降低诊断特异性。在PTC伴HT患者中，术前颈部淋巴结评估面临特有困境：当TgAb和TPOAb显著升高提示HT共存时，超声评估颈部淋巴结的特异性显著降低，反应性淋巴结表现为皮质增厚、脂肪门消失或圆形，易与转移性淋巴结混淆，导致误诊率升高，从而可能引起不必要的手术扩大（增加喉返神经损伤和甲状旁腺功能减退风险）或遗漏隐匿性转移（增加复发风险）。尽管已有多个模型预测PTC淋巴结转移，但专门针对伴HT患者的模型极少，更缺乏同时分别预测CLNM和LLNM且经外部验证的工具。为此，研究人员利用常规术前临床和超声特征，开发并验证了两种不同的列线图，以评估伴HT的PTC患者的CLNM和LLNM风险，旨在提供实用的定量工具，改善术前风险分层并支持淋巴结清扫范围的决策。该论文发表在《Frontiers in Endocrinology》。
**关键技术与方法**
本研究为回顾性队列研究，样本来源于温州医科大学附属宁波市第二医院甲状腺外科。研究人员纳入2023年1月至2024年12月期间，术前疑似HT（TgAb和TPOAb阳性）且术后病理确诊为PTC的患者。A病区660例作为训练队列，B病区459例作为外部验证队列。主要方法包括：收集术前临床变量（性别、年龄、体重指数[BMI]）和原发肿瘤的超声特征（最大肿瘤直径[MTD]、多灶性、边界、形态、纵横比、钙化、血流信号[BFS]和包膜状态）。采用单变量分析筛选候选预测因子，继而进行多变量逻辑回归确定独立预测因子，并分别构建CLNM和LLNM列线图。模型性能通过受试者工作特征曲线下面积（AUC）评估区分度，校准曲线评估校准度，决策曲线分析（DCA）评估临床净获益。
**研究结果**
**3.1 研究队列的基线特征**
训练队列660例中，CLNM阳性236例（35.76%），LLNM阳性54例（8.18%）。验证队列459例中，CLNM阳性182例（39.65%），LLNM阳性49例（10.68%）。两队列基线特征无统计学差异（所有P>0.05），表明可比性良好。
**3.2 预测因子的筛选**
**3.2.1 CLNM的风险因素分析**
单变量分析显示，年龄、纵横比、钙化、BFS、包膜状态和MTD与CLNM相关。多变量逻辑回归确定年龄（OR=0.976, 95%CI 0.963–0.990, P=0.001）、钙化（OR=1.590, 95%CI 1.079–2.341, P=0.019）、包膜接触（CC）（OR=2.086, 95%CI 1.430–3.043, P<0.001）、包膜侵犯（CI）（OR=3.897, 95%CI 1.659–9.151, P=0.002）和MTD（OR=3.494, 95%CI 2.093–5.833, P<0.001）为独立预测因子。因此，CLNM模型纳入年龄、钙化、包膜状态和MTD。
**3.2.2 LLNM的风险因素分析**
单变量分析显示，年龄、边界、纵横比、多灶性、钙化、BFS、包膜状态和MTD与LLNM相关。多变量逻辑回归确定边界不清（OR=2.277, 95%CI 1.084–4.783, P=0.030）、CC（OR=2.444, 95%CI 1.022–5.843, P=0.045）、CI（OR=9.883, 95%CI 3.419–28.572, P<0.001）和MTD（OR=3.050, 95%CI 1.768–5.260, P<0.001）为独立预测因子。LLNM模型纳入边界、包膜状态和MTD。
**3.3 列线图模型的构建**
基于独立预测因子，构建了CLNM和LLNM列线图。CLNM列线图中，年龄（10~90岁对应得分从38.91降至0）、MTD（0.5~5cm对应得分从0升至100）、钙化（8.94分）、CC（14.60分）、CI（28.35分）。Hosmer-Lemeshow检验P=0.137，拟合良好。LLNM列线图中，MTD（0.5~5cm对应得分从0升至100）、边界不清（15.30分）、CC（16.50分）、CI（39.41分）。Hosmer-Lemeshow检验P=0.439，拟合良好。
**3.4 列线图模型的验证**
训练队列中，CLNM列线图AUC为0.760（95%CI 0.722–0.799），LLNM列线图AUC为0.864（95%CI 0.809–0.918）。外部验证队列中，CLNM列线图AUC为0.726（95%CI 0.677–0.775），LLNM列线图AUC为0.832（95%CI 0.759–0.886）。瀑布图显示预测概率与观察到的转移率呈正相关。校准曲线显示预测概率与实际观察概率接近理想对角线，校准度良好。DCA显示两个列线图在广泛阈值概率下均优于“全治疗”或“不治疗”策略，具有临床净获益。
**讨论与结论**
**讨论总结**：研究人员在伴HT的PTC患者中开发并外部验证了两种分别预测CLNM和LLNM的列线图。由于HT可引起反应性淋巴结肿大模拟转移，模型聚焦于原发肿瘤的常规特征而非淋巴结超声特征。研究发现，CLNM和LLNM的预测因子存在异同：MTD是两者共同的独立预测因子，且LLNM模型中MTD的比值比更高，提示肿瘤增大对预测侧区转移更具信息量；包膜状态（从甲状腺内到包膜接触再到包膜侵犯）对两种转移均具有递增的预测价值，且对LLNM的预测作用更显著，这可能与中央区作为第一站引流淋巴结可存在微小转移不同，侧区转移更依赖明确的包膜破坏；钙化仅纳入CLNM模型，可能反映其与肿瘤生物学行为相关，而LLNM更依赖侵袭性生长特征；年龄仅预测CLNM，年轻患者中央区转移风险更高，可能因肿瘤细胞增殖活性更强；边界不清仅预测LLNM，提示浸润性生长特征更易促进肿瘤沿淋巴管向侧区扩散。与既往预测模型相比，本研究的优势在于：（1）采用术前血清学定义HT状态，增强临床实用性；（2）分别构建CLNM和LLNM模型，反映不同颈部区域的决策差异；（3）利用独立病区队列进行外部验证，支持可重复性。局限性包括：单中心回顾性设计、验证队列来自同一机构（实为内部验证）、单变量筛选变量可能遗漏重要预测因子、侧区清扫仅基于术前影像提示可能低估隐匿性LLNM。
**结论翻译**：研究人员基于常规可获得的术前临床和超声特征，开发并外部验证了两个列线图，用于预测伴HT的PTC患者的CLNM和LLNM风险。两个模型均显示出良好的区分度、校准度和临床净获益。这些工具可能有助于术前风险分层，并支持关于颈部淋巴结评估和清扫范围的个体化决策。
