非结核分枝杆菌病外周血嗜酸性粒细胞增多的临床特征：一项多中心比较性回顾性研究

《Frontiers in Cellular and Infection Microbiology》：Clinical characteristics of peripheral blood eosinophilia in nontuberculous mycobacterial disease: a multicenter comparative retrospective study

　　

背景与目的：外周血嗜酸性粒细胞增多见于部分非结核分枝杆菌（NTM）病患者，但其临床意义尚不清楚。方法：研究人员回顾性分析了四家医院199例HIV阴性NTM病患者的临床资料，比较嗜酸性粒细胞增多组与非嗜酸性粒细胞增多组在临床特征和治疗结局上的差异，并采用多变量逻辑回归及敏感性分析评估外周血嗜酸性粒细胞增多与播散型NTM病的独立关联。结果：199例患者中60例有嗜酸性粒细胞增多，139例无。与无嗜酸性粒细胞增多组相比，嗜酸性粒细胞增多组播散型疾病比例显著更高（70.0%对19.4%），更常出现全身症状，合并真菌感染和抗干扰素γ自身抗体（AIGA）综合征更常见；胸部CT中孤立结节/肿块、纤维化改变、胸腔积液和肺门淋巴结肿大的检出率更高；基线全身炎症标志物和免疫球蛋白水平亦显著升高。抗感染治疗后，外周血嗜酸性粒细胞计数逐渐下降并于3个月内恢复正常，伴临床症状缓解及炎症标志物下降。多变量逻辑回归显示外周血嗜酸性粒细胞增多与播散型NTM病显著独立相关。结论：外周血嗜酸性粒细胞升高的NTM患者更易发生播散型感染，伴全身炎症与免疫反应增强，常合并AIGA综合征与真菌感染；该指标与HIV阴性患者播散型NTM病显著独立相关，且随抗NTM治疗下降，提示其与治疗反应潜在相关。

研究背景与问题提出

非结核分枝杆菌（NTM）为机会性胞内病原体，可引起局部或播散型感染，全球发病率持续上升。既往研究发现NTM感染者外周血嗜酸性粒细胞计数高于结核（TB）患者，且肺鸟-胞内分枝杆菌感染与Th2型炎症标志物相关。嗜酸性粒细胞作为Th2驱动免疫反应的关键效应细胞，可识别病原相关分子模式（PAMP）与损伤相关分子模式（DAMP），释放细胞因子并调控T、B淋巴细胞，参与先天与适应免疫。动物实验提示嗜酸性粒细胞对结核分枝杆菌具保护作用，但嗜酸性粒细胞水平与NTM病临床特征、免疫功能及预后的关系尚未阐明，因此研究人员开展多中心回顾性分析以明确该表型的临床意义。论文发表于《Frontiers in Cellular and Infection Microbiology》。

主要技术方法概述

研究人员构建四家医院（中山大学附属第八医院、广西医科大学第一附属医院、中山大学孙逸仙纪念医院、南宁市第四人民医院）2013年5月至2023年12月收治的199例HIV阴性NTM肺病（NTM-PD）或播散型NTM病队列，排除寄生虫病、过敏性疾病、哮喘及糖皮质激素使用史。嗜酸性粒细胞增多定义为治疗前及期间外周血嗜酸性粒细胞计数＞0.5×10⁹/L。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测抗干扰素γ自身抗体（AIGA），微生物学证据依托培养与基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDI-TOF-MS）及宏基因组下一代测序（mNGS）。统计上以多变量逻辑回归为主，配合10折交叉验证LASSO降维、多重插补（MICE）及三种维度敏感性分析（完整病例、连续变量、LASSO选变量），所有分析由SPSS、GraphPad Prism与R完成。

研究结果

嗜酸性粒细胞增多与无增多组一般特征比较

199例中嗜酸性粒细胞增多组60例、无增多组139例。嗜酸性粒细胞增多组播散型NTM比例70.0%显著高于无增多组19.4%，NTM-PD比例更低；无增多组女性居多且支气管扩张比例61.9%远高于增多组18.3%。增多组AIGA综合征阳性率96.4%，Sweet综合征及骨痛、皮疹、浅表淋巴结肿大显著多见。

临床表现与胸部影像比较

增多组发热、体重下降、肌痛/关节痛、骨痛、皮疹/皮下结节、浅表淋巴结肿大更突出；无增多组以咳嗽、咳痰、咯血等呼吸道症状为主。胸部高分辨CT（HRCT）显示增多组实变、纤维化、孤立结节/肿块、胸腔积液、肺门淋巴结肿大更常见，无增多组则多见支气管扩张、多发空洞、磨玻璃影。

实验室指标比较

增多组白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、血小板、球蛋白、免疫球蛋白E（IgE）、免疫球蛋白G（IgG）、CD4⁺T、CD8⁺T、降钙素原（PCT）、红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）均显著升高，血红蛋白与白蛋白降低。两组肺功能指标无差异。增多组真菌共感染率40.0%（其中马尔尼菲篮状菌20.0%）高于无增多组25.9%。

嗜酸性粒细胞与AIGA滴度相关性

在42例有AIGA检测者中，增多组合并AIGA阳性比例更高；Spearman分析显示外周血嗜酸性粒细胞绝对值与AIGA滴度中等正相关（r=0.503，P＜0.05），提示AIGA仅是多因素中之一而非唯一决定因素。

治疗动态与结局

50例增多组患者随访1年显示嗜酸性粒细胞计数逐月下降，约3个月恢复正常。治疗3月时增多组症状改善率88.9%高于无增多组73.2%，影像无变化比例更低；治疗1年时增多组持续或复发感染率8.5%显著低于无增多组24.7%。炎症指标WBC、中性粒细胞、ESR、CRP在增多组降幅更大。

播散型NTM与嗜酸性粒细胞增多的独立关联

多变量逻辑回归调整年龄、性别、支气管扩张、慢阻肺（COPD）、结缔组织病（CTD）、病毒/真菌共感染后，外周血嗜酸性粒细胞增多仍独立关联播散型NTM（aOR=5.61，95%CI 2.44–12.88，P＜0.001），真菌共感染正向关联（aOR=4.45），支气管扩张负向关联（aOR=0.17）。敏感性分析在完整病例、连续暴露、LASSO选变量三种策略下方向一致、aOR稳定。

讨论浓缩

NTM-PD多见于中老年女性、支气管扩张背景，而嗜酸性粒细胞增多亚型以播散型为主，常合并AIGA综合征与马尔尼菲篮状菌感染。AIGA中和IFN-γ削弱巨噬细胞溶酶体杀菌功能，致Th1缺陷/Th2偏移、IL-5驱动嗜酸性粒细胞增殖；真菌蛋白酶亦可激活2型固有免疫维持高嗜酸性粒细胞水平。增多组CD4⁺、CD8⁺T升高，嗜酸性粒细胞可能作为抗原提呈细胞（APC）分泌IL-4促进记忆CD8⁺T生成，强化抗菌免疫。治疗后嗜酸性粒细胞正常化伴炎症消退，但非增多组不可逆结构损毁（支气管扩张、空洞）及治疗强度差异构成混杂，故预后价值不能完全脱离基线病变。逻辑回归证实该表型为独立于气道结构的全身特征。研究局限含回顾性选择偏倚、华南单一地域（马尔尼菲篮状菌流行区）、缺乏痰液/BALF局部嗜酸性粒细胞数据、随访仅3月症状评估、样本量限制未控全混杂。

结论翻译

外周血嗜酸性粒细胞升高的NTM患者更易发生播散型感染，伴全身炎症与免疫反应增强，常合并AIGA综合征与真菌感染；在HIV阴性患者中，外周血嗜酸性粒细胞增多与播散型NTM病显著且独立相关；抗NTM治疗后升高嗜酸性粒细胞下降，伴临床症状与炎症标志物显著改善，提示嗜酸性粒细胞水平与治疗反应潜在相关。反之，无嗜酸性粒细胞增多的NTM患者更多表现呼吸道症状，常合并支气管扩张及更重肺结构损毁。