《Frontiers in Neurology》：AngioPLUS-derived carotid intraplaque neovascularization predicts recurrent anterior circulation stroke: a prospective cohort study
编辑推荐：
背景与目的：通过新型AngioPLUS技术评估的颈动脉斑块内新生血管（intraplaque neovascularization, IPN）对复发性前循环缺血性卒中（anterior circulation ischemic stroke, ACIS）的预测
背景与目的：通过新型AngioPLUS技术评估的颈动脉斑块内新生血管（intraplaque neovascularization, IPN）对复发性前循环缺血性卒中（anterior circulation ischemic stroke, ACIS）的预测价值尚不明确。该研究旨在评估IPN对ACIS患者卒中复发的预后价值，并通过Lasso回归筛选核心预测因子，构建精简预测模型，随后评估其区分度、校准度和临床实用性。
方法：前瞻性纳入2020年8月至2025年2月期间因ACIS入院并接受AngioPLUS超声IPN评估的连续患者。采用Cox比例风险回归模型识别复发性缺血性卒中的独立预测因子。采用最小绝对收缩和选择算子（least absolute shrinkage and selection operator, Lasso）回归筛选核心预测因子，构建精简Cox模型。模型区分度通过时间依赖性受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线评估，内部验证采用Bootstrap重采样B=1000B=1000计算一致性指数（concordance index, C-index）。模型校准度通过校准图评估。基于列线图总评分的最佳切点进行风险分层，组间生存差异采用Kaplan–Meier法和log-rank检验比较。
结果：共纳入143例患者（男性93例，占65.0%；平均年龄67.6±11.7岁），中位随访21个月（范围6–56个月），期间26例患者发生复发性缺血性卒中。高IPN组的复发率显著高于低IPN组（35.0% vs. 6.0%，p<0.001）。Lasso回归识别出两个核心预测因子：IPN 2级（HR=5.30，95% CI 1.99–14.08，p<0.001）和LDL-C（HR=2.23，95% CI 1.41–3.52，p<0.001）。精简模型的一致性指数（C-index）为0.786（95% CI 0.707–0.866），12、24、36个月的时间依赖性AUC分别为0.716、0.809和0.815。校准图接近理想对角线。基于列线图的风险分层显示，高风险组患者12、24、36个月的无复发生存率显著低于低风险组（分别为80.46%、36.40%和28.31% vs. 97.73%、90.80%和88.21%）。高风险组的中位生存时间为23.0个月，低风险组未达到（log-rank p<0.001）。
结论：颈动脉IPN是ACIS复发的独立预测因子。包含IPN 2级和LDL-C的精简Cox模型显示出良好的区分度和校准度。基于该模型的列线图能有效识别复发高风险个体，为临床指导个体化二级预防策略提供了简单实用的工具。
论文解读：AngioPLUS评估颈动脉斑块内新生血管对复发性前循环卒中的预测价值
**研究背景与问题**
缺血性卒中（ischemic stroke）是全球致死致残的主要原因之一，其中前循环供血区域受累尤为常见。颈动脉粥样硬化斑块的不稳定性是卒中发生的关键病理基础，而斑块内新生血管（intraplaque neovascularization, IPN）作为斑块易损性的核心标志，通过促进斑块内出血、破裂或栓塞，直接推动无症状动脉粥样硬化向急性临床事件的转化。尽管光学相干断层扫描（optical coherence tomography, OCT）和血管内超声（intravascular ultrasound, IVUS）等侵入性技术能提供微解剖细节，但其有创性限制了在颈动脉病变中的重复评估。超声造影（contrast-enhanced ultrasound, CEUS）虽能部分关联IPN负荷与卒中风险，但受限于成本高、有创性和造影剂禁忌症。AngioPLUS作为一种新型无创微血管多普勒技术，无需外源性造影剂即可捕获慢血流微血管信号，反映IPN血流动力学活性，并与CEUS具有高度诊断一致性（AUC 0.94）及与组织病理微血管密度的强相关性，为斑块易损性评估提供了临床实用工具。然而，IPN对卒中复发的增量预测价值尚不明确，既往研究多聚焦于一级预防，缺乏针对二级预防的预后模型。此外，严重狭窄（≥70%）患者常接受血运重建，干扰自然病程，因此本研究聚焦于轻度至中度狭窄（<70%）患者，这类人群主要接受药物治疗，代表“未治疗”状态，存在精细化风险分层的未满足需求。
**研究目的与内容**
该研究旨在验证两个假设：第一，AngioPLUS评估的IPN是否在调整传统危险因素后独立预测复发性前循环缺血性卒中（anterior circulation ischemic stroke, ACIS）；第二，整合IPN和核心临床指标的精简预测模型能否有效分层该人群的复发风险。研究由合肥市第二人民医院研究人员开展，于2020年8月至2025年2月前瞻性连续纳入170例急性ACIS患者，经排除标准筛选后最终纳入143例（男性93例，占65.0%；平均年龄67.6±11.7岁）。纳入标准包括神经影像学确诊的急性缺血性卒中且至少存在同侧颈动脉斑块（厚度>1.5 mm），以及按北美症状性颈动脉内膜切除术试验（North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial, NASCET）标准评估的轻至中度狭窄（<70%）。排除标准涵盖广泛钙化、完全闭塞、非大动脉粥样硬化病因、后循环梗死、合并严重全身性疾病等。所有患者均接受中国缺血性卒中分型（Chinese Ischemic Stroke Subclassification, CISS）病因分型，由两名神经科医师独立评估梗死分布、责任血管和斑块特征。研究终点为经弥散加权成像（diffusion-weighted imaging, DWI）证实的同侧ACIS复发。研究结果发表于《Frontiers in Neurology》。
**关键技术方法**
研究采用前瞻性队列设计，主要技术方法包括：1) 使用SuperSonic Imagine AixPlorer系统（SL10-2探头）集成AngioPLUS微血管成像技术评估目标斑块IPN，依据动态影像中血流信号特征分为0级（无信号）、1级（稀疏点状或短线状信号，<4个）和2级（树枝状或弥漫性线性信号），并分为低IPN组（0–1级）和高IPN组（2级）。2) 超声检查由两名经培训的超声医师（5年和8年经验）独立进行，使用加权Kappa系数评估观察者间一致性。3) 临床和实验室参数采集包括人口统计学、生活方式、心血管危险因素、用药依从性及空腹血样生化分析（如LDL-C、HbA1c等）。4) 统计方法包括单因素和多因素Cox比例风险回归识别独立预测因子，Lasso回归（λ=0.106）筛选核心变量构建精简Cox模型，时间依赖性ROC曲线和Bootstrap重采样（B=1000）评估区分度，校准图评估校准度，列线图进行风险分层，Kaplan–Meier法和log-rank检验比较生存差异。
**研究结果**
**3.1 研究人群和基线特征**
初始170例患者中，27例因图像质量差、后循环梗死、心源性栓塞等原因排除，最终143例纳入分析。按IPN分级分为低IPN组（83例）和高IPN组（60例）。两组在传统危险因素和大多数实验室参数上无显著差异，但高IPN组既往卒中史比例（36.7% vs. 18.1%，p=0.012）和复发率（35.0% vs. 6.0%，p<0.001）显著高于低IPN组。中位随访21个月期间，26例患者发生复发性缺血性卒中，其中高IPN组21例，低IPN组5例。观察者间一致性良好，加权Kappa系数为0.86（95% CI 0.79–0.93）。
**3.2 IPN分级与复发性缺血性卒中风险的关联**
单因素Cox回归分析显示糖尿病、用药依从性差、LDL-C升高和IPN 2级为显著预测因子。多因素Cox回归调整后，IPN 2级仍独立预测复发（HR 6.936，95% CI 2.464–19.524，p<0.001），表明IPN是复发风险的强独立标志物。
**3.3 Lasso回归和精简Cox预测模型**
Lasso回归在最优惩罚参数λ=0.106下筛选出两个核心预测因子：LDL-C（系数0.1081）和IPN 2级（系数0.2481）。纳入精简Cox模型后，IPN 2级（HR 5.30，95% CI 1.99–14.08，p<0.001）和LDL-C（HR 2.23，95% CI 1.41–3.52，p<0.001）均独立预测卒中复发。模型C-index为0.786，显示良好区分度。
**3.4 模型区分度和校准度评估**
时间依赖性ROC曲线显示12、24、36个月的AUC分别为0.716、0.809和0.815，Bootstrap验证的时间依赖性C-index在0.71–0.90范围内波动，大多数时间点高于0.77，表明模型随时间保持稳定预测性能。校准图经Bootstrap重采样后接近理想对角线，提示良好校准度。
**3.5 风险分层和生存分析**
基于列线图总评分的最佳切点101.10分，患者被分为低风险组和高风险组。Kaplan–Meier分析显示低风险组无复发生存率在12、24、36个月分别为97.73%、90.80%和88.21%，而高风险组对应为80.46%、36.40%和28.31%。高风险组中位生存时间为23.0个月，低风险组未达到，log-rank检验p<0.001，表明列线图风险分层具有显著预后区分能力。
**讨论与结论**
讨论部分强调，IPN 2级和LDL-C的共选反映了生物学合理性：LDL-C驱动脂质沉积并通过氧化LDL上调VEGF介导的血管生成，直接促进IPN形成；IPN进展又加速脂质核心扩张和纤维帽变薄，形成正反馈。高IPN组中LDL-C水平显著升高，提示IPN-LDL-C相互作用可能识别出需要强化降脂治疗的患者亚群。AngioPLUS作为无创、无造影剂的技术，具有高观察者一致性（κ=0.86），易于在门诊和初级保健中部署，为斑块易损性评估的标准化和去中心化提供了可能。局限性包括样本量较小（复发事件26例，EPV=13）、单中心设计、药物依从性仅二元化记录等，未来需多中心外部验证和更细粒度药物数据。结论部分指出，包含IPN 2级和LDL-C的两变量模型为轻中度颈动脉狭窄患者提供了实用且生物学基础的卒中复发风险分层工具，经前瞻性多中心验证和标准化培训后，有望在多样化临床环境中指导个体化、强度适应的二级预防策略。
