《Frontiers in Neurology》：The role of non-coding RNAs in the pathogenesis of migraine: from molecular insights to potential biomarkers
非编码RNA（ncRNAs）已成为偏头痛病理生理学中关键的转录后调控因子，但其临床转化潜力仍未完全明确。本叙述性综述综合了microRNAs（miRNAs）、长链非编码RNAs（lncRNAs）和环状RNAs（circRNAs）在偏头痛中的现有证据，并围绕“机制–生物标志物–干预”框架组织研究结果。主要发现包括：（1）多种miRNAs（如miR-155、miR-34a-5p、miR-342-3p）在偏头痛患者外周血单个核细胞（PBMCs）或血清中差异表达，其表达模式与发作期、慢性化程度及对CGRP靶向治疗的反应相关；（2）lncRNA NEAT1在临床前模型中通过miR-196a-5p/Trpm3轴调控畏光行为，但证据仅来源于雄性小鼠——鉴于偏头痛女性与男性患病率约为3:1，这是一个显著局限性；（3）近期研究开始提供circRNA参与偏头痛的直接证据，包括患者PBMCs中circRNA差异表达谱及hsa_circ_0006168促进中枢敏化的功能表征；（4）lncRNAs PVT1和MEG3在伴先兆与不伴先兆偏头痛之间显示差异表达，提示亚型特异性生物标志物潜力。然而，该领域面临重大挑战：多数研究采用小样本横断面设计；生物学基质报告不一致；证据主要为临床前研究；且尚无基于ncRNA的诊断或治疗方法进入临床试验。研究人员严格评估了这些局限性，并概述了未来研究的优先方向，包括多中心队列验证、标准化检测方案及多组学数据整合。尽管ncRNAs是偏头痛生物标志物和治疗靶点的有前景候选，但其临床转化需超越当前概念验证研究进行严格验证。
**1 引言**
偏头痛是一种高度致残的原发性头痛疾病，全球患病率高，严重影响患者生活质量和社会功能。尽管有多种急性期和预防性治疗选择，但相当比例的患者对现有药物反应不佳或无法耐受。在慢性偏头痛和药物过度使用性头痛（CM-MO）人群中，临床管理尤为困难。此外，偏头痛亚型复杂，包括伴先兆和不伴先兆类型，其病理生理机制尚未完全阐明，导致缺乏精准诊断和个性化治疗的有效工具。目前临床实践中缺乏可靠的客观生物标志物用于早期识别、亚型区分、慢性化风险预测和治疗反应评估。例如，研究发现慢性偏头痛伴药物过度使用患者外周血单个核细胞（PBMCs）中miR-155表达水平显著高于发作性偏头痛患者和健康对照，并与促炎因子IL-1β和TNF-α正相关，提示炎症机制在疾病进展中的关键作用，凸显了基于分子特征开发新型诊断和监测工具的迫切需求。因此，深入分析偏头痛的分子基础并识别可转化的生物标志物已成为该领域亟待突破的核心问题。
近年来，非编码RNA（ncRNAs）研究经历了从被视为“基因组暗物质”到被认可为关键调控因子的范式转变。作为不编码蛋白质的RNA分子——包括microRNAs（miRNAs）、长链非编码RNAs（lncRNAs）和环状RNAs（circRNAs）——它们在表观遗传调控、转录后修饰和信号通路交互中发挥核心作用。在神经系统疾病中，ncRNAs已被证明参与神经炎症、突触可塑性、离子通道调控和血管功能调节等过程。多项研究揭示了偏头痛患者中差异表达的ncRNAs，包括PBMCs和血清中的miRNAs（如miR-342-3p、miR-532-3p、miR-758-5p；miR-145-5p、miR-26a-5p、miR-19a-3p）以及临床前模型中的lncRNA NEAT1。这些发现扩展了研究人员对偏头痛发病机制的理解，并凸显了ncRNAs作为非侵入性、动态、可量化生物标志物的潜力。值得注意的是，近期研究也开始提供circRNA参与偏头痛的直接证据，包括患者血液样本中circRNA差异表达谱及特定circRNA促进中枢敏化的功能表征，将circRNA研究从推测推进到初步实验验证。
本文为叙述性综述。研究人员在PubMed、Web of Science和Google Scholar中检索了“migraine AND (non-coding RNA OR microRNA OR miRNA OR long non-coding RNA OR lncRNA OR circular RNA OR circRNA)”及相关组合，覆盖截至2026年2月的文献。纳入临床和临床前研究；综述和观点文章用于情境框架。未应用正式的系统综述方法，研究选择反映研究人员对相关性和科学质量的判断。
鉴于ncRNA研究在偏头痛中的快速进展和转化前景，本文旨在系统整理现有证据，构建从分子机制到临床应用的知识图谱。本综述首先整合microRNAs、lncRNAs、circRNAs及其他新型ncRNAs在偏头痛中的调控网络，重点关注它们在三叉神经血管系统激活、皮质扩散性抑制（CSD）、神经炎症和疼痛传递等核心病理过程中的作用。其次，深入分析ncRNA表达谱与临床表型（如发作频率、先兆状态、慢性化和药物反应性）之间的关联，强调其作为分层诊断和治疗工具的价值。此外，研究人员将探讨外周血、脑脊液和外泌体中ncRNA检测技术的优化策略，并提出多组学整合生物标志物小组的开发路径。最后，本综述将展望基于ncRNA的治疗干预策略，包括RNA干扰、表观遗传编辑和靶向递送系统等前沿方法，同时严格评估其当前局限性，包括脱靶效应、安全性问题和缺乏临床试验。本综述的创新之处在于打破传统研究范式将机制与临床应用脱节的局限，以“机制–生物标志物–干预”三位一体作为核心逻辑框架，旨在促进ncRNA研究成果向精准医学实践转化，从而为应对偏头痛领域未满足的临床需求提供新见解。
**2 核心非编码RNA在偏头痛发病机制中的研究进展**
**2.1 microRNAs在偏头痛中的调控网络**
近年来，microRNAs（miRNAs）作为偏头痛发病机制中的关键转录后调控因子的作用逐渐被阐明。多项研究通过高通量测序和qPCR验证，在偏头痛患者外周血单个核细胞（PBMCs）中鉴定出显著差异表达的miRNAs，且这些变化具有时相特异性。例如，hsa-miR-3202和hsa-miR-5189-3p在发作期和发作间期均表现出显著差异表达；其预测靶基因富集于免疫炎症、神经炎症和氧化应激通路，提示miRNAs参与调控偏头痛核心病理过程。此外，慢性偏头痛伴药物过度使用（CM-MO）患者PBMCs中miR-155表达水平（2.68±2.47 RQ）显著高于发作性偏头痛组（1.46±0.85 RQ）和健康对照组（0.44±0.18 RQ），并与促炎因子IL-1β和TNF-α正相关，凸显其在慢性偏头痛炎症调控中的关键作用。
在动物模型中，尾侧三叉神经核（TNC）中miR-155-5p上调抑制SIRT1表达，从而激活小胶质细胞并加剧中枢敏化；相反，抑制miR-155-5p或激活SIRT1可有效缓解神经炎症反应，表明miRNA-SIRT1轴是慢性偏头痛的关键调控通路。临床队列研究还发现，miR-342-3p、miR-532-3p和miR-758-5p在绝经前女性偏头痛患者中差异表达，其靶基因主要涉及离子通道功能、神经递质和激素稳态以及昼夜节律调节等偏头痛相关通路。值得注意的是，某些miRNA的表达动态与治疗反应密切相关：例如，抗CGRP单克隆抗体erenumab治疗后，循环中hsa-miR-143-3p、hsa-miR-34a-5p和hsa-miR-382-5p的表达水平随治疗反应和疾病类型发生显著变化，提示它们可能作为药物反应性的预测性生物标志物。此外，let-7家族成员（如let-7a-5p、let-7b-5p和let-7f-5p）在急性期患者中上调，而miR-130a-3p与血脑屏障破坏相关。需注意，该发现源自一项主要研究可逆性脑血管收缩综合征（RCVS）的研究，作者在偏头痛患者队列中进行了交叉验证；因此，let-7上调数据属于跨疾病验证而非原发性偏头痛研究的证据。血清miRNA谱也显示异常，如miR-145-5p和miR-26a-5p上调，而miR-19a-3p在发作期间下调。大规模测序研究进一步鉴定出miR-183、miR-25和miR-320在偏头痛患者中常见改变，而miR-1307-5p、miR-6810-5p、let-7e和miR-140-3p仅在发作期特异性改变。功能分析指向催乳素和雌激素信号通路的参与，并构建了阳性预测值超过90%的复合诊断模型。然而，该PPV源自偏头痛患者与健康对照富集的病例对照研究；PPV依赖于患病率，该值可能无法反映一般人群中的真实临床性能。
除了这些高通量谱研究外，越来越多的人类临床研究已系统表征了不同生物学基质中的单个miRNA，揭示了从开创性谱分析到机制和治疗研究的发现时间轨迹。偏头痛最早的人类miRNA谱研究由Tafuri等人（2015）开展，他们对15名无先兆偏头痛（MWoA）女性患者与13名健康对照进行了血浆外泌体miRNA谱分析。这项初步研究确定了四个差异表达miRNA：miR-27b显著上调，而miR-181a、let-7b和miR-22在偏头痛患者中下调。值得注意的是，基于这四个miRNA组合的逻辑回归模型识别偏头痛的AUC为0.956（p<0.001），敏感性和特异性与临床诊断标准相当。该研究还首次提供了偏头痛相关miRNA与心血管风险关联的证据，因为其中几个miRNA（特别是let-7b和miR-181a）是已知的血管炎症和动脉粥样硬化调控因子。在此基础上，Andersen等人（16）开展了首个比较偏头痛发作期和无痛期的血清miRNA谱研究。在一组同时检查发作期和发作间期的偏头痛患者与健康对照的比较中，他们发现miR-34a-5p、miR-29c-5p和miR-382-5p在发作期间显著上调。关键的是，miR-382-5p在发作间期仍保持升高，提示某些miRNA可能作为偏头痛易感性的持续性生物标志物，而非仅反映急性发作状态。计算机模拟分析预测miR-34a-5p靶向GABBR2、SLC6A1和GABRA3，而miR-382-5p靶向IL10RA和GABRA5，将GABA能信号和抗炎通路均牵涉到偏头痛病理生理中。这两项早期研究确立了循环miRNA谱分析在偏头痛中的可行性，并为后续机制研究奠定了基础。
围绕CGRP–miRNA调控轴出现了一条特别重要的研究路线，直接连接miRNA与偏头痛中最经过验证的治疗靶点。Zhai和Zhu（17）证明偏头痛患者外周血中miR-30a表达显著降低，同时miR-30a基因启动子甲基化水平升高。机制上，miR-30a被证明直接靶向并降解CALCA mRNA——编码α-CGRP的基因——从而减少CGRP产生。临床上，miR-30a水平降低与双侧发作、疼痛持续时间延长和疼痛强度指数升高相关，提示miR-30a–CALCA（CGRP）轴可能既是机制联系又是潜在治疗靶点。这一发现尤为重要，因为它提供了特定miRNA可在转录后水平调控CGRP的首个直接证据，补充了通过表观遗传机制调控CGRP通路的现有理解。扩展这一CGRP–miRNA联系，Greco等人（2020）评估了27名发作性偏头痛（EM）和28名慢性偏头痛伴药物过度使用（CM-MO）患者PBMCs中的血浆CGRP水平以及miR-382-5p和miR-34a-5p表达。他们发现CGRP、miR-382-5p和miR-34a-5p在CM-MO患者中均显著高于EM患者（所有比较p=0.003），且CGRP水平与miR-382-5p（Spearman's rho=0.491，p=0.001）和miR-34a-5p（Spearman's rho=0.303，p=0.025）正相关。经过两个月的院内戒断方案后，CGRP和miRNA水平均显著下降（p=0.001），证明这些生物标志物受治疗动态调节。该研究首次提出用于偏头痛的CGRP+miRNA联合生物标志物小组，弥合了神经肽和表观遗传生物标志物研究之间的差距。这些发现与erenumab治疗调节miR-143-3p、miR-34a-5p和miR-382-5p表达的现有观察结果一致，强调了CGRP通路与miRNA调控在偏头痛中的紧密耦合。
除CGRP轴外，内皮功能障碍——偏头痛血管病理生理中已充分记录的组成部分——已与特定miRNA特征相关联。Cheng等人（19）开展了偏头痛中内皮特异性miRNA的首项研究，量化了30名偏头痛患者与30名匹配健康对照中循环miR-155、miR-126、miR-21和let-7g的水平。他们发现miR-155（6.17倍，p=0.018）、miR-126（6.17倍，p=0.013）和let-7g（7.37倍，p=0.005）在偏头痛患者中显著升高，而miR-21无显著差异。值得注意的是，miR-155和miR-126水平与晕厥频率正相关（两者r=0.375，p=0.041），且伴先兆偏头痛患者的miRNA水平略高于无先兆患者（差异不显著）。该研究首次将内皮特异性miRNA与偏头痛血管机制联系起来，提示miR-155、miR-126和let-7g可作为反映偏头痛病理生理中内皮功能障碍成分的生物标志物。血浆中miR-155升高的发现与先前报道的CM-MO患者PBMCs中其上调一致，提示该miRNA可能在多个生物学 compartments 和细胞类型中发挥作用。
细胞类型特异性的问题已被单核细胞聚焦研究的最新进展直接解决。Greco等人（2025）专门测量了47名EM患者、32名CM-MO患者和30名健康对照单核细胞中的miR-382-5p和miR-34a表达。他们发现两种miRNA在EM和CM-MO患者的单核细胞中均显著高于健康对照（p=0.005），且CM-MO患者水平高于EM患者（p=0.005），表达水平与疾病严重程度相关。事后探索性比较与先前研究（18）的PBMC表达数据显示，虽然两种细胞群在偏头痛中均显示miRNA表达升高，但纯化单核细胞部分中差异表达的幅度更为显著，凸显了细胞类型特异性分析的重要性。该研究代表了对miR-382-5p和miR-34a在特定免疫细胞亚群中的首次直接验证，基于先前miR-155在偏头痛患者单核细胞中差异表达的发现，并揭示不同miRNA可能在偏头痛中具有不同的细胞类型特异性调控作用。
miRNA失调的治疗意义已在抗CGRP治疗背景下进一步探索。De Icco等人（21）开展了一项开放标签研究，纳入40名慢性偏头痛患者接受erenumab治疗（70mg皮下注射，每28天一次，共三次），在治疗前和12周后测量PBMCs中miR-382-5p和miR-34a-5p水平。他们发现总体人群中，erenumab治疗后miR-382-5p（p=0.015）和miR-34a-5p（p=0.001）均显著降低。神经生理学上，应答者（每月偏头痛天数减少≥30%）在反射阈值（RTh）和时间总和阈值（TST）上均显著增加（两者p=0.001），而非应答者无此变化。重要的是，miRNA变化在应答者和非应答者之间无显著差异，提示miRNA调节可能反映CGRP通路阻断的一般药理学效应，而非仅与临床反应相关。这一发现补充了Ornello等人（12）的工作，他们报告了仅在女性队列中erenumab治疗时miR-143-3p、miR-34a-5p和miR-382-5p水平动态变化，这些研究共同表明不同偏头痛表型可能在神经生理和生物分子水平上表现出不同的治疗敏感性特征。
值得注意，hsa-miR-7855-5p在偏头痛患者PBMCs中被鉴定为差异表达，已确认存在于miRBase v22.1（登录号MI0025525，MIMAT0030430），验证了命名正确性。
**表1**（表格内容省略，见原文）
**2.2 长链非编码RNA的表观遗传调控作用**
长链非编码RNAs（lncRNAs）通过表观遗传机制调控基因表达，并在偏头痛病理生理中表现出潜在作用。一项动物研究发现，在偏头痛相关畏光行为的雄性小鼠模型中，lncRNA NEAT1在三叉神经节内表达显著上调；NEAT1竞争性结合miR-196a-5p，从而解除其对Trpm3的抑制，进而上调Trpm3水平并促进畏光样行为；相反，下调NEAT1可有效缓解该行为，揭示了NEAT1/miR-196a-5p/Trpm3轴在偏头痛感觉敏化中的调控机制。需注意，该证据来自雄性小鼠模型。鉴于偏头痛在人类中约3:1的女性与男性患病率，这些发现对女性患者的普适性仍不确定，需要在雌性动物模型中直接验证。机制上，NEAT1作为核散斑体相关lncRNA，充当竞争性内源RNA（ceRNA）：通过碱基互补配对隔离miR-196a-5p，NEAT1阻止miR-196a-5p结合并降解Trpm3 mRNA，从而解除对Trpm3的转录后抑制。由此产生的TRPM3通道表达增加增强三叉神经感觉神经元兴奋性，促进畏光行为。该ceRNA机制代表了lncRNA如何微调三叉神经疼痛通路中离子通道表达的具体例子。
尽管偏头痛的直接lncRNA研究仍有限，但其他神经系统疾病的研究提供了重要线索。例如，在创伤性脑损伤小鼠模型中，携带lncRNA 4933431K23Rik的星形胶质细胞来源外泌体充当“海绵”结合miR-10a-5p，从而上调E2F7和TFAP2C表达，最终增强Smad7表达以抑制NF-κB信号通路激活并减轻神经炎症。该发现源自创伤性脑损伤（TBI）小鼠模型，而非偏头痛模型；其与偏头痛的相关性仅是推测性的，需要直接验证。该机制提示lncRNAs可能通过调节神经炎症通路参与偏头痛的中枢敏化过程。此外，现有研究表明DNA甲基化和组蛋白去乙酰化酶活性的改变与偏头痛慢性化、TRPV1/TRPA1信号通路和激素受体信号通路密切相关；由于lncRNAs是表观遗传调控的重要介质，它们可能在这些过程中发挥桥梁作用。
最近的临床证据进一步扩展了偏头痛中的lncRNA图谱。Taheri等人（23）测量了偏头痛患者血液中五种循环lncRNA——PVT1、DSCAM-AS1、MEG3、LINC-ROR和SPRY4-IT1的表达。PVT1和MEG3在偏头痛患者中较健康对照显著上调。值得注意的是，PVT1（p<0.0001）和MEG3（p=0.01）在伴先兆偏头痛（MA）和不伴先兆偏头痛（MO）之间均显示差异表达，提示亚型特异性调控作用。PVT1对MA与对照的区分能力尤为突出（AUC=0.98），凸显其作为先兆相关偏头痛诊断生物标志物的潜力。这些发现代表了将特定lncRNA与偏头痛亚型分化联系起来的一些首批直接临床证据。
**表2**（表格内容省略，见原文）
**2.3 环状RNA的ceRNA机制及其与信号通路的相互作用**
环状RNAs（circRNAs）作为竞争性内源RNAs（ceRNAs），可通过“海绵样”结合miRNAs来调控下游靶基因表达。虽然其在偏头痛中的作用研究先前仅限于其他疾病的间接证据，但近期研究已开始提供支持circRNA参与偏头痛病理生理的直接实验数据。
Lin等人（2020）开展了偏头痛患者circRNAs的首次差异表达分析，比较了4名偏头痛患者与3名健康对照。该研究鉴定出2,039个差异表达circRNAs，通路富集分析显示PI3K-Akt信号通路显著参与——该通路先前已通过miR-653-3p/IGF1/AKT轴与偏头痛相关联。尽管样本量较小，该研究提供了偏头痛患者circRNA失调的首个目录，并为后续功能研究奠定了基础。
更近期，Chen等人（2026）提供了特定circRNA在偏头痛中直接功能证据的首项研究。他们证明hsa_circ_0006168在偏头痛小鼠模型的尾侧三叉神经核（TNC）中上调，并通过miR-99b-5p/KDM6B轴驱动小胶质细胞激活，最终促进中枢敏化。该研究代表了关键进展，因为它将偏头痛中的circRNA研究从观察性表达谱推进到机制性功能验证，确立circRNAs作为偏头痛病理生理中的主动参与者而非被动生物标志物。
与此同时，相关机制已在其他疾病中得到充分验证。例如，在口腔癌中，circRNAs通过形成ceRNA网络调控炎症反应和肿瘤转移等过程；在头颈癌中，circRNAs正被探索作为液体活检的生物标志物。在偏头痛研究背景下，现有证据表明非编码RNA可通过调控RONS-TRPA1-CGRP轴中TRPA1和CGRP基因的表观遗传修饰来影响偏头痛的病理过程，且circRNAs可能通过ceRNA机制参与该轴的调节。此外，NEAT1作为lncRNA已被证明通过ceRNA机制调控miR-196a-5p/Trpm3通路，提示circRNAs也可能采用类似策略干扰偏头痛相关离子通道或神经肽信号通路。未来研究应在更大规模的偏头痛患者队列中系统鉴定差异表达circRNAs，并进一步阐明其与miRNA-mRNA调控网络的相互作用。
**表3**（表格内容省略，见原文）
**2.4 其他非编码RNA（tRNA片段、snoRNAs等）的潜在贡献**
除miRNAs、lncRNAs和circRNAs外，其他类型非编码RNA（如tRNA衍生片段（tRFs）和小核仁RNAs（snoRNAs））在偏头痛中的作用尚未被直接研究；但其潜在贡献不应被忽视。现有文献表明，非编码RNA作为一个整体可能通过影响表观遗传机制参与调节细胞氧化还原平衡，而氧化应激是偏头痛的关键病理组成部分。此外，m6A RNA甲基化作为表观转录组调控的关键机制，可被ALKBH5等去甲基化酶调节，从而影响包括miRNAs、lncRNAs和circRNAs在内的多种非编码RNA的稳定性和功能。尽管这些研究主要集中于肿瘤学领域，但鉴于偏头痛中已观察到表观遗传调控异常，tRFs和snoRNAs可能通过类似机制参与疾病过程。例如，snoRNAs可引导rRNA修饰，影响蛋白质翻译效率，而tRFs已被证明可调控基因沉默和应激反应。未来研究应利用多组学技术系统筛选偏头痛患者中这些非经典非编码RNA的表达谱，以扩展研究人员对偏头痛分子机制的理解。
**3 非编码RNA与偏头痛临床特征关联的研究**
**3.1 发作频率和持续时间的分子生物标志物**
非编码RNA的表达水平与偏头痛发作频率和持续时间密切相关。研究表明，循环miRNA表达变化与偏头痛发作特征显著相关，且其水平在针对CGRP通路的gepant类药物治疗后趋于下降，提示这些分子可作为疾病活动的动态指标。此外，在一项包括急性期、发作间期和慢性偏头痛患者的队列研究中，miR-183、miR-25和miR-320在偏头痛患者中常见异常表达，而miR-1307-5p、miR-6810-5p、let-7e和miR-140-3p仅在急性期患者中显示显著差异表达，提示特定miRNA可能与急性发作状态密切相关。然而，该研究中达到PPV>90%的复合诊断模型源自偏头痛患者与健康对照富集的病例对照设计；PPV依赖于患病率，该值可能无法反映一般人群中的真实临床性能。值得注意的是，miR-19a-3p在发作期与发作间期相比下调，进一步支持其作为发作病程相关生物标志物的潜力。这些发现共同表明，特定非编码RNA的动态变化可作为评估偏头痛发作频率和持续时间的潜在分子标记。
**3.2 伴先兆与不伴先兆亚型之间的差异表达谱**
尽管一些研究未能观察到不同偏头痛亚型之间非编码RNA表达的显著差异，但越来越多的证据表明某些非编码RNA可能参与伴先兆（MA）和不伴先兆（MO）偏头痛之间的病理分化。例如，调控CALCA基因选择性RNA加工的非编码RNA可能通过影响CGRP产生参与偏头痛亚型的神经可塑性过程，从而形成亚型特异性调控机制的基础。此外，位于调控元件内的非编码遗传变异（如VAMP2rs1150和SNAP25rs2327264）可能通过干扰microRNA结合来影响基因表达，从而促进偏头痛易感性和亚型分化。
重要的是，Taheri等人（23）提供了偏头痛亚型之间lncRNA失调的直接临床证据。在检查的五种循环lncRNA中，PVT1在MA和MO之间显示出高度显著的差异表达（p<0.0001），而MEG3也达到统计学显著性（p=0.01）。PVT1区分MA与健康对照的AUC为0.98，提示对先兆特异性偏头痛具有强诊断潜力。这些发现表明lncRNAs不仅可作为一般偏头痛生物标志物，还可能通过参与皮质扩散性抑制相关级联反应或神经血管耦合机制，为先兆特异性病理生理的分子基础做出贡献。
尽管目前缺乏直接比较MA和MO患者非编码RNA表达谱的大规模研究，但功能通路富集分析表明，与离子通道、神经递质稳态和炎症反应相关的miRNAs（如miR-342-3p、miR-532-3p和miR-758-5p）在偏头痛患者中显著失调，且这些通路与偏头痛病理生理密切相关。因此，未来研究应通过更大样本量和更精细的亚型分层系统分析MA和MO中非编码RNA的差异表达模式。
**3.3 慢性化转变中的关键调控因子**
在偏头痛从发作性（EM）向慢性（CM）转变过程中，特定非编码RNA的表达发生显著变化，提示它们在疾病进展中的关键调控作用。一项横断面研究发现，CM-MO患者PBMCs中miR-155表达水平显著高于EM患者和健康对照，并与促炎因子IL-1β和TNF-α正相关，提示其可能通过驱动神经炎症促进慢性化（详细数值见2.1节）。此外，在erenumab治疗的患者中，CM患者基线hsa-miR-34a-5p和hsa-miR-382-5p水平显著高于EM患者，且治疗后显著下降，提示这些miRNAs可能参与慢性偏头痛的维持机制。同时，非编码RNA对CALCA/CGRP轴和TRPA1/RONS信号通路的表观遗传调控也被认为在偏头痛慢性化的神经可塑性重塑中发挥关键作用。综合这些发现，miR-155、miR-34a-5p和miR-382-5p被指向为慢性偏头痛转变中的关键调控因子和潜在干预靶点。
**3.4 药物反应的预测性生物标志物**
非编码RNA在预测偏头痛治疗反应方面显示出巨大前景。研究表明，erenumab治疗16周后，EM患者中hsa-miR-143-3p的表达随治疗反应改善而逐渐下降（p=0.02），而CM患者中hsa-miR-34a-5p和hsa-miR-382-5p水平在治疗后显著下降（p=0.0002，p=0.0007；p=0.04，p=0.02），提示这些miRNAs可作为CGRP靶向治疗疗效的动态预测标志物。此外，gepant类药物治疗后循环miRNA水平也呈下降趋势，进一步支持其作为治疗反应生物标志物的潜力。基于miRNA表达的遗传风险评分模型已有效区分偏头痛患者与健康对照，阳性预测值超过90%，然而，该PPV源自偏头痛患者与健康对照富集的病例对照研究；PPV依赖于患病率，该值可能无法反映一般人群中的真实临床性能。总体而言，特定非编码RNA不仅反映疾病状态，还能动态监测治疗反应，有望作为指导精准医学的重要预测工具。
**4 关键通路与分子调控机制**
**4.1 三叉神经血管系统中的RNA调控网络**
三叉神经血管系统是偏头痛疼痛信号传导的核心解剖和功能单元；其激活触发神经源性炎症、血管舒张和中枢敏化等关键病理过程。近年来，非编码RNA（ncRNAs）已被证明在该系统内发挥多水平调控作用。研究发现，在慢性间歇性硝酸甘油诱导的大鼠偏头痛模型中，N6-甲基腺苷（m6A）甲基转移酶METTL3表达上调。通过增强miR-34a-5p表达，它抑制Wnt1/β-catenin信号通路，从而促进神经炎症和偏头痛样行为。这揭示了表观遗传修饰和miRNAs协同调控三叉神经血管系统功能的新机制。
此外，在雄性小鼠的三叉神经节中，长链非编码RNA NEAT1表达升高作为竞争性内源RNA（ceRNA）结合miR-196a-5p，从而解除其对Trpm3的抑制并增强畏光样行为；抑制NEAT1或TRPM3可显著缓解该行为，表明lncRNA-miRNA-mRNA轴在三叉神经感觉功能调节中的关键作用。该证据来自雄性小鼠模型；鉴于偏头痛在人类中约3:1的女性与男性患病率，这些发现需在雌性模型中验证后才能推广。其他研究表明，非编码RNA可通过调控CALCA基因的转录后加工来影响降钙素基因相关肽（CGRP）的产生——CGRP是三叉神经血管系统激活和偏头痛发作的关键介质——提示ncRNAs可能通过干预RONS-TRPA1-CGRP信号轴参与偏头痛的病理生理过程。临床样本分析进一步支持这一观点：偏头痛患者血清中miR-145-5p和miR-26a-5p水平显著升高，且miR-19a-3p在发作期间表达低于缓解期；在外周血单个核细胞（PBMCs）中也检测到多种差异表达miRNAs（如hsa-miR-3202、hsa-miR-7855-5p），其靶基因富集于免疫炎症、神经炎症和氧化应激通路。这些发现共同构建了一个以ncRNAs为中心的三叉神经血管调控网络，为理解偏头痛的外周起始机制提供了分子基础。
**4.2 皮质扩散性抑制的ncRNA调控机制**
皮质扩散性抑制（CSD）被认为是伴先兆偏头痛（MWA）的核心病理生理事件，其特征是神经元和胶质细胞的缓慢去极化波，伴随局部血流变化和神经炎症激活。虽然CSD主要发生在 cerebral cortex，但它可随后激活三叉神经血管系统，触发头痛。目前，关于ncRNAs在CSD中调控作用的直接证据仍有限，但间接线索正在增加。影像学研究显示MWA患者中星形胶质细胞和硬脑膜巨噬细胞激活，提示神经炎症在CSD向疼痛转变中的桥梁作用。值得注意的是，几项研究已将ncRNAs与CSD相关通路联系起来。例如，miR-653-3p通过靶向IGF1调控AKT/TRPV1信号通路，并参与一氧化氮（NO）诱导的偏头痛模型，而NO是已知的CSD有效诱导剂。此外，ATG7——一种与偏头痛相关的自噬相关基因，在三叉神经节和皮层中均有表达——其上调表达增强自噬通量，表现为S1HL脑区LC3-II升高和p62降低，提示自噬可能在皮层兴奋性调节中发挥作用，该过程可能受ncRNAs间接调节。尽管当前证据未明确描述特定ncRNAs在CSD波传播中的实时调节，但鉴于CSD涉及离子稳态失衡、谷氨酸释放和能量代谢紊乱，且考虑到多种差异表达miRNAs（如miR-342-3p、miR-532-3p）富集于离子通道和神经递质稳态通路，可以假设ncRNAs可能通过维持皮层兴奋-抑制平衡间接影响CSD易感性。未来研究应结合在体电生理和空间转录组学阐明CSD过程中ncRNAs的动态表达谱和功能。
**4.3 神经炎症和中枢敏化的表观遗传基础**
神经炎症和中枢敏化是偏头痛慢性和持续性疼痛的关键机制。临床研究表明，偏头痛患者血清和脑脊液中促炎细胞因子（如IL-1β、IL-6和TNF-α）水平升高，可能通过增强中枢疼痛传导通路的反应性导致痛阈降低和痛觉过敏。NLRP3炎症小体激活促进这些炎症因子的释放并刺激三叉神经神经元，促进三叉神经血管系统激活和疼痛产生。在此背景下，非编码RNA作为表观遗传调控因子，已被证明可介导神经炎症反应。METTL3/m6A/miR-34a-5p轴通过抑制Wnt1/β-catenin通路加剧神经炎症；同时，NEAT1/miR-196a-5p/Trpm3网络也可能通过调节感觉神经元兴奋性间接影响炎症微环境。需注意，该NEAT1证据来自雄性小鼠模型；人类偏头痛3:1的女性与男性患病率限制了这些发现的直接普适性。此外，色氨酸代谢通路中的犬尿氨酸通路（KP）通过作用于谷氨酸受体、芳香烃受体（AhR）和GPR35参与炎症调节，并可能与CGRP和PACAP相互作用；然而，KP相关酶的表达可能受miRNAs调控，尽管当前证据尚未明确建立这一联系。关于中枢敏化，在慢性偏头痛小鼠模型中观察到丘脑线粒体损伤，并与痛觉过敏相关；urotan A干预可部分逆转该表型，提示能量代谢紊乱可能是敏化的基础。值得注意的是，几种循环miRNAs（如miR-342-3p和miR-758-5p）的靶基因参与昼夜节律和激素稳态，而昼夜节律紊乱已被证明可影响中枢敏化阈值。总之，ncRNAs通过调节炎症因子释放、代谢途径和神经元可塑性，在神经炎症和中枢敏化的表观遗传调控中发挥多重作用。
**4.4 疼痛信号传导通路中的RNA干扰机制**
疼痛信号从外周三叉神经末梢通过三叉神经核（TNC）传递至丘脑和高级皮层区域；该过程涉及多种神经肽、离子通道和第二信使系统的精确调控。CGRP和PACAP是此过程中最关键的神经递质；它们在三叉神经节神经元中高表达，并在外周和中枢末梢释放，触发外周和中枢敏化。非编码RNA可通过干扰这些关键分子的表达或功能来调控疼痛信号传递。例如，miR-653-3p通过靶向IGF1抑制AKT/TRPV1通路，从而减轻NO诱导的偏头痛样行为；而NPFFR2的表达水平直接影响三叉神经节中的CGRP水平；其过表达增加CGRP，而其抑制则减少CGRP。尽管尚不清楚NPFFR2是否受ncRNA调控，但该通路为RNA干扰提供了潜在靶点。此外，GABA能抑制系统也在三叉神经血管系统中发挥调节作用：慢性偏头痛模型中三叉神经节GAD65表达下调导致GABA合成减少，促进系统过度活跃，而靶向α6GABAR的正向变构调节剂可有效缓解痛觉过敏，提示GABA相关基因可能作为miRNA调控的靶点。临床上，gepants（CGRP受体拮抗剂）治疗与循环中某些miRNA水平下降相关，且miRNA表达谱可预测抗CGRP单克隆
