hESC-MSC-EVs通过抑制cGAS/STING介导的神经元焦亡反应，减轻心脏骤停后的脑损伤

《Cell & Bioscience》：hESC-MSC-EVs attenuate post-cardiac arrest brain injury by inhibiting cGAS/STING-mediated neuronal pyroptosis

　　

摘要

心脏骤停引发的大脑损伤会显著影响患者的预后，但目前临床中仍缺乏有效的治疗策略。近年来，间充质干细胞来源的细胞外囊泡因具有显著的神经保护作用而受到广泛关注。不过，针对心脏骤停模型的相关研究仍然相对有限。本研究旨在探讨人类胚胎干细胞来源的间充质干细胞细胞外囊泡在心脏骤停/复苏后对大脑损伤的保护作用及其机制。在体内实验中，通过窒息建立大鼠心脏骤停模型，并在复苏后静脉注射该细胞外囊泡；体外实验则让HT22细胞经历氧糖剥夺/再氧化处理。研究结果表明，该细胞外囊泡能在复苏后24小时显著改善神经功能，降低血清中NSE和S100B的水平，减轻病理损伤，并在复苏后7天抑制海马区CA1区的细胞凋亡。体外实验进一步证实，该细胞外囊泡能提高HT22细胞的存活率，降低活性氧水平，抑制细胞凋亡。进一步的机制研究显示，该细胞外囊泡能显著减轻HT22细胞及大鼠海马神经元的焦亡现象，同时抑制cGAS/STING通路相关蛋白的表达。cGAS/STING通路的激活会加重氧糖剥夺/再氧化处理引起的HT22细胞损伤以及心脏骤停/复苏引起的大脑损伤，而该细胞外囊泡的干预可有效逆转这些效应。从机制上来看，miR-181a-5p被确认为能够靶向并抑制Cgas基因，转染miR-181a-5p模拟物可下调cGAS/STING信号通路，进而减轻HT22细胞的焦亡现象。综上所述，该细胞外囊泡可通过抑制cGAS/STING介导的神经元焦亡来改善心脏骤停/复苏后的大脑损伤，为临床治疗提供了新的潜在靶点和策略。