NAXE变异导致的致命性婴儿脑病：探索NAXE基因中代谢-线粒体重叠

《Journal of Rare Diseases》：Fatal infantile encephalopathy due to NAXE variant: Navigating the Metabolic-Mitochondrial overlap in NAXE gene

　　

背景
进行性脑水肿和/或白质脑病-1（PEBEL-1）是一种罕见的、快速进展且常致命的婴儿神经代谢疾病，由NAXE基因致病性变异引起。NAXE功能缺失损害了NAD(P)HX修复通路，导致受损的烟酰胺核苷酸代谢物毒性积累。临床病程通常表现为反复发热触发的神经失代偿，模拟联合代谢和线粒体功能障碍。该疾病迅速进展为严重的神经退化和死亡。本报告描述了一例早发性、致死性的NAXE相关脑病，表现出经典的波动性病程和快速恶化。
病例报告
一名5个月大男性婴儿，出生于近亲父母，家族中有多次不明原因婴儿死亡史，表现为发热、急性脑病和癫痫。初步代谢评估提示神经代谢疾病。全外显子组测序鉴定出一个纯合NAXE变异（c.401_402del, p.Phe134TrpfsTer13），符合PEBEL-1诊断。尽管进行了强化管理，包括线粒体鸡尾酒疗法、皮质类固醇和静脉注射免疫球蛋白，患儿仍出现进行性神经退化、舞蹈手足徐动症、肌张力低下和难治性癫痫。病情持续恶化，最终因误吸死亡。该临床病程展示了NAXE缺乏症的典型严重性和高致死性。
结论
本病例凸显了NAXE相关婴儿脑病的诊断复杂性，该疾病具有重叠的代谢和线粒体特征，且病程快速进展、治疗难治。NAD(P)HX修复的潜在缺陷使得常规代谢和免疫调节疗法基本无效。早期基因检测至关重要，特别是在有反复新生儿或婴儿死亡的近亲家族中。尽管新兴疗法如NAD⁺前体（如烟酸）或吡哆醇补充剂正在研究中，但其临床疗效仍不确定。对于表现为发作性脑病、运动障碍和不明原因神经退化的婴儿，应考虑NAXE变异。

**论文解读：NAXE变异导致的致命性婴儿脑病——代谢-线粒体重叠的临床与遗传学分析**

**研究背景与问题**
进行性脑水肿和/或白质脑病-1（PEBEL-1）是一种极为罕见的常染色体隐性遗传疾病，由位于染色体1q21.2-q22的NAXE基因双等位基因致病性变异引起，全球估计发病率低于百万分之一。NAXE编码NAD(P)HX差向异构酶，该酶是烟酰胺核苷酸修复系统的关键组成部分，与NAXD（NAD(P)HX脱水酶）协同作用，将受损的NAD(P)HX代谢物重新转化为功能性NAD(P)H。该修复通路的中断会导致毒性代谢物（如NADHX和NADPHX）在细胞内积累，这些代谢物通过抑制关键酶活性而成为强效的线粒体毒素，进而破坏细胞氧化还原平衡，尤其影响高耗氧的中枢神经系统。目前，该疾病在全球仅有约30例文献报道，其精确的代谢机制和最佳治疗策略仍存在显著空白。临床表现为反复发热触发的神经失代偿，快速进展为严重神经退化和死亡，常被误诊为联合代谢和线粒体疾病。本研究旨在通过一例早发性致死性病例，强调早期遗传诊断在不明原因婴儿脑病中的重要性，并探讨NAXE变异在代谢-线粒体重叠表型中的角色。论文发表在《Journal of Rare Diseases》。

**关键技术与方法**
研究人员采用全外显子组测序（WES）技术，从患者外周血中提取基因组DNA，使用Illumina NovaSeq 6000平台配合Twist外显子富集试剂盒进行测序，平均测序深度>80-100X，读段比对至GRCh38人类参考基因组。变异调用和注释分别利用Sentieon流程和VEP（Variant Effect Predictor）软件，并整合ClinVar、OMIM、gnomAD等公共数据库以筛选临床相关种系变异和拷贝数变异（CNV）。样本来源为一名来自印度近亲家庭的5个月大男婴，该家庭有多次不明原因婴儿死亡史。

**研究结果**

**Introduction（引言）**
引言部分阐述了PEBEL-1的遗传基础（NAXE基因双等位变异）和病理生理学（NAD(P)HX修复通路受损导致线粒体毒性），指出现有治疗手段有限，早期遗传诊断至关重要。通过本病例报告，研究人员旨在加深对该疾病临床谱系的认识。

**Case description（病例描述）**
一名5个月大男性婴儿，因发热、急性脑病和癫痫入院，查体发现肌张力低下、深腱反射亢进、肝肿大。脑MRI显示双侧对称性白质高信号伴弥散受限，累及脑室周围、脑干和小脑中脚，提示代谢性脑病。实验室检查示乳酸脱氢酶（LDH）升高（438 U/L），血清铁蛋白正常，动脉乳酸正常，脑脊液分析正常。基于家族史（同胞死亡）和临床表现，怀疑代谢或线粒体疾病。患儿接受线粒体鸡尾酒疗法（生物素、硫胺素、核黄素、辅酶Q10）、甲泼尼龙和静脉注射免疫球蛋白（IVIG）治疗，但病情仍进展，出现舞蹈手足徐动症、肌张力低下和难治性癫痫，最终因误吸死亡。全外显子组测序鉴定出NAXE基因纯合移码变异（c.401_402del, p.Phe134TrpfsTer13），根据ACMG/AMP指南分类为可能致病（PVS1, PM2）。该变异导致提前终止密码子，预期触发无义介导的mRNA降解（NMD）或产生截短蛋白。

**Whole exome sequencing and data analysis（全外显子组测序与数据分析）**
该部分详述了WES的技术流程：使用Twist外显子富集试剂盒进行靶向捕获，Sentieon流程进行变异检测，VEP进行注释，并利用ClinVar、OMIM、gnomAD等数据库筛选临床相关变异。鉴定出的NAXE变异（c.401_402del）在gnomAD等大群体数据库中不存在，符合PM2（罕见性）标准，且为未报道过的新变异。

**Discussion（讨论）**
讨论部分深入分析了NAXE缺乏症的病理机制：NAD(P)HX修复系统由NAXE和NAXD组成，NAXE将R-NAD(P)HX转化为S-NAD(P)HX，NAXD再将其转化为NAD(P)H。NAXE功能缺失导致毒性代谢物积累，抑制关键酶并引发线粒体功能障碍，最终造成不可逆的神经元损伤。本病例的临床表现（发热触发的急性脑病、癫痫、肌张力低下、舞蹈手足徐动症）与既往文献一致，但未出现典型的脑水肿，提示该特征并非普遍存在。脑MRI显示弥散受限和T2/FLAIR高信号，累及脑室周围白质、半卵圆中心、外囊、胼胝体、大脑半球、脑干和小脑中脚，与Chiu等描述相符。本病例的TMS/GCMS（气相色谱-质谱联用）结果非特异性，未在文献中找到支持证据。关于治疗，甲泼尼龙和IVIG未改善预后，线粒体鸡尾酒疗法和静脉补液仅带来轻微改善，但未包括烟酸和吡哆醇——这两种药物在NAXE缺乏症中具有潜在作用（Manor等提出）。补充NAD⁺前体（如烟酰胺）可能有益，但尚无确定性疗法。本病例是印度仅有的两例报告之一，强调了近亲家庭中早期遗传诊断的重要性。

**Conclusion（结论翻译）**
本病例凸显了重叠的代谢-线粒体表型，这使得得出结论和遵循特定治疗变得困难。对免疫调节和线粒体鸡尾酒疗法缺乏治疗反应，强调了该疾病的难治性。致病性NAXE变异破坏了NAD(P)HX修复，导致不可逆的神经元损伤和不良预后。早期遗传诊断和实验性NAD⁺补充剂可能提供有限的治疗潜力，但死亡率仍然很高，需要进一步研究靶向干预措施。该疾病应被视为不明原因早发性婴儿脑病的鉴别诊断之一。