神经元细胞特异性的sc-eQTL以及整合型eQTL-pQTL孟德尔随机化分析将CKAP2确定为重度抑郁症的候选基因

《Journal of Molecular Neuroscience》：Neuronal Cell-Specific sc-eQTL and Integrative eQTL-pQTL Mendelian Randomization Prioritize CKAP2 as a Candidate Gene for Major Depressive Disorder

　　

摘要

重度抑郁症是全球范围内极为严重的健康问题；然而，其发病机制背后的致病基因及特定细胞类型的机制仍不完全清楚。我们开展了一项整合转录组学和蛋白质组学的孟德尔随机化研究，结合表达量性状位点数据和蛋白质量性状位点数据，以确定与重度抑郁症相关的基因。进一步通过针对多种脑细胞的神经元特异性单细胞eQTL分析对候选基因进行评估，并通过两步孟德尔随机化中介分析，将脑成像所得的表型作为潜在的结构中介因素加以考察。整合eQTL-MR分析和pQTL-MR分析共识别出20个在转录组和蛋白质组层面都与重度抑郁症相关的基因。值得注意的是，CKAP2在不同分子层面呈现出方向相反的关联：根据基因预测，中枢神经系统中的CKAP2表达与重度抑郁症风险呈负相关，而血浆中的CKAP2蛋白水平则呈现相反的关联趋势。这种差异表明，CKAP2相关的遗传信号可能在不同组织、分子层面或检测方法上存在差异，而非在转录组和蛋白质组层面存在统一的因果机制。单细胞eQTL分析为兴奋性神经元（OR=0.986，p=0.007）、抑制性神经元（OR=0.990，p=0.007）以及少突胶质细胞前体细胞（OR=0.987，p=0.009）中CKAP2表达具有保护作用提供了支持性证据。中介分析表明，右丘脑腹前核的体积可能是与CKAP2和重度抑郁症关联相关的影像学表型，可解释总效应的17.0%，不过这一发现还需独立验证。敏感性分析未发现异质性或水平多效性的迹象，反向孟德尔随机化分析也未发现反向因果关系的证据，尽管这些分析的统计效力有限。总体而言，这些研究结果将CKAP2列为可能与重度抑郁症相关的候选基因，虽然有诸多相互支持的遗传学证据，但尚需在独立的因果研究和实验框架中进行进一步验证。