脑龄与标准MRI评估在主观认知下降和轻度认知障碍痴呆风险分层中的比较

《Neurology》：Comparison of Brain Age With Standard MRI Assessment for Dementia Risk Stratification in Subjective and Mild Cognitive Impairment

　　

背景与目的：早期痴呆风险分层对及时干预至关重要。基于结构MRI的脑龄差（brain-predicted age difference, brain-PAD）反映了计算机估计年龄与实际年龄之间的差距，并与临床进展为痴呆相关。研究人员评估brain-PAD是否对主观认知下降（subjective cognitive decline, SCD）和轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）患者进展为痴呆具有预后价值，以及brain-PAD是否比视觉评定量表提供额外价值。方法：这项回顾性队列研究纳入了来自阿姆斯特丹痴呆队列（Amsterdam Dementia Cohort）和SCIENCe项目的SCD和MCI患者，随访评估长达10年。使用两种预训练方法从基线MRI计算brain-PAD。Cox比例风险模型评估brain-PAD与痴呆进展风险之间的关联，并控制年龄、性别、简易精神状态检查（Mini Mental State Examination, MMSE）和视觉评定量表。研究人员测试了brain-PAD与基线诊断之间的交互作用，以评估分期特异性价值，并在可获得生物标志物的亚组中评估了其超出淀粉样蛋白状态的附加价值。结果：研究纳入799名患者（SCD 412例，MCI 387例；39.4%为女性，年龄63.3±8.0岁）。在中位随访3.2年间，235名（29.4%）患者进展为痴呆。较高的brain-PAD与痴呆进展风险增加相关（风险比[hazard ratio, HR] 1.04，95% CI 1.02–1.06），并改善模型拟合度超出视觉评定量表（χ² = 12.24，p = 0.003）。在brain-PAD与基线诊断之间存在显著交互作用（p = 0.013）后，分层分析显示brain-PAD在SCD中是更强的预测因子（HR 1.09，95% CI 1.03–1.15），而在MCI中较弱（HR 1.01，95% CI 0.99–1.04）。在SCD中，brain-PAD改善了模型拟合度超出视觉评定量表（χ² = 10.17，p = 0.003），并适度提高了区分度（C指数 +0.02）。数据驱动的brain-PAD截止值-2.6年在2–10年内对应高阴性预测值（0.91–0.99）。尽管brain-PAD改善了模型拟合度超出淀粉样蛋白状态（χ² = 6.44，p = 0.018），但并未改善区分度。在MCI中，brain-PAD未提供额外价值（χ² = 0.88，p = 0.351）。讨论：MRI衍生的brain-PAD可预测记忆门诊中SCD或MCI患者进展为痴呆。特别是，brain-PAD在SCD患者中为视觉评定量表提供了额外的预测价值。

**论文解读：脑龄差在主观认知下降和轻度认知障碍痴呆风险分层中的价值**

**研究背景与问题**
在神经退行性疾病中，MRI上可见的脑萎缩模式是标志性特征，并与认知下降密切相关。临床实践中，萎缩通常通过视觉评定量表进行评估，如内侧颞叶萎缩（medial temporal lobe atrophy, MTA）量表、Koedam量表（评估顶叶萎缩，PA）和全脑皮质萎缩（global cortical atrophy, GCA）量表。然而，这些量表在检测早期疾病阶段的细微脑变化方面能力有限，限制了其在主观认知下降（subjective cognitive decline, SCD）和轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）患者中进行痴呆风险分层的应用。早期风险分层对于及时干预、临床试验招募以及为患者和家属提供教育、计划和资源支持至关重要。因此，需要更敏感的MRI标志物来检测早期病理变化，此时干预效果最佳。脑龄差（brain-predicted age difference, brain-PAD）通过量化计算机从全脑MRI预测的年龄与实际年龄之间的差异，作为一种全局性脑健康标志物受到关注。既往研究已显示brain-PAD与多种神经退行性疾病相关，并能预测MCI、SCD及认知正常个体的痴呆进展风险，但尚不清楚brain-PAD是否能为临床常用的视觉评定量表提供额外预测价值，以及其在不同疾病阶段（SCD vs MCI）中的预后价值是否存在差异。

**研究内容与意义**
研究人员开展了一项回顾性队列研究，纳入来自阿姆斯特丹痴呆队列（Amsterdam Dementia Cohort, ADC）和SCIENCe项目的799名SCD或MCI患者（SCD 412例，MCI 387例；平均年龄63.3±8.0岁，39.4%为女性），中位随访3.2年（最长10年）。研究发现，基线brain-PAD每增加1年，痴呆进展风险增加6%（HR 1.06，95% CI 1.04–1.08，p<0.001），且在调整视觉评定量表后仍显著（HR 1.04，95% CI 1.02–1.06，p=0.003）。更重要的是，brain-PAD的预测价值在SCD患者中更强（HR 1.09，95% CI 1.03–1.15），且能显著改善模型拟合度和区分度（C指数+0.02），而MCI患者中无额外价值。数据驱动的brain-PAD截止值（SCD：-2.6年）在2–10年内具有高阴性预测值（0.91–0.99），提示低脑龄与长期无痴呆状态强相关。该论文发表在《Neurology》上，强调了brain-PAD可作为视觉评定量表的敏感补充工具，尤其适用于SCD患者，以识别低风险个体并避免过度干预。

**主要技术方法**
研究使用两种预训练的脑龄估计方法：开源软件BrainageR（基于高斯过程回归）和经监管批准的cNeuro cMRI工具（基于卷积神经网络）。两种方法均从基线T1加权MRI估计脑龄，并计算brain-PAD（估计脑龄与实际年龄之差）。样本来自阿姆斯特丹大学医学中心记忆门诊的ADC和SCIENCe项目，其中85.0%的患者有淀粉样蛋白状态（通过脑脊液生物标志物或淀粉样蛋白PET评估）。统计分析采用Cox比例风险模型，控制年龄、性别、MMSE和视觉评定量表（MTA、PA、GCA、Fazekas量表），通过似然比检验和C指数评估额外预测价值，并使用Youden指数确定数据驱动的brain-PAD最佳截止值。

**研究结果**

**1. Brain-PAD特征与MRI相关性**
BrainageR估计的脑龄与实际年龄强相关（r=0.73，p<0.001），平均绝对误差（MAE）为6.60年。Brain-PAD与各视觉评定量表呈弱相关（r=0.23–0.34），表明其捕捉了视觉评估未解释的变异。

**2. Brain-PAD预测痴呆进展**
在总样本中，brain-PAD每增加1年，痴呆进展风险增加6%（HR 1.06，95% CI 1.04–1.08，p<0.001），调整视觉评定量表后风险降低至4%（HR 1.04，95% CI 1.02–1.06，p=0.003），调整淀粉样蛋白状态后仍显著（HR 1.04，95% CI 1.01–1.06，p=0.003）。加入brain-PAD显著改善了模型拟合度（似然比检验χ² = 12.24，p=0.003），但区分度仅边际变化（ΔC指数<0.02）。连续净重分类指数（NRI）显示，在临床模型（+25%）和视觉MRI模型（+15%）中加入brain-PAD显著改善了风险分层，但加入淀粉样蛋白后不显著。

**3. SCD与MCI的分层分析**
Brain-PAD与基线诊断存在显著交互作用（p=0.015），分层分析显示：在SCD中，brain-PAD预测痴呆的HR为1.09（95% CI 1.04–1.15，p=0.003），调整视觉评定量表和淀粉样蛋白后仍显著（HR 1.08，95% CI 1.02–1.15，p=0.021）；在MCI中，brain-PAD的HR为1.03（95% CI 1.00–1.05，p=0.030），但调整视觉评定量表后不再显著（HR 1.01，95% CI 0.99–1.04，p=0.351）。在SCD中，加入brain-PAD显著改善了模型拟合度（χ² = 10.17，p=0.003）和区分度（C指数+0.02），而MCI中无改善。

**4. 数据驱动的Brain-PAD截止值**
在SCD中，最佳截止值为-2.6年，对应高阴性预测值（2年时0.99，10年时0.91），但阳性预测值低（0.05–0.31）。在MCI中，截止值为1.94年，随时间变迁：2年时高阴性预测值（0.89）低阳性预测值（0.20），10年时变为低阴性预测值（0.28）高阳性预测值（0.91）。Kaplan-Meier曲线显示，低brain-PAD组（低于截止值）在SCD中具有显著更低的痴呆进展风险。

**5. 使用cNeuro方法的重复验证**
cNeuro衍生的brain-PAD与年龄相关性更强（r=0.79，MAE=5.23年），各模型HR略高（总样本：HR 1.11，95% CI 1.09–1.14，p<0.001）。与BrainageR一致，cNeuro在SCD中预测价值最强，但不同于BrainageR，cNeuro在MCI中调整视觉评定量表后仍显著（HR 1.04，95% CI 1.01–1.07，p=0.007）。

**讨论与结论**
**总结讨论**：研究证实，brain-PAD是记忆门诊中SCD和MCI患者进展为痴呆的独立预测因子，每增加1年脑龄对应6%的相对风险增加，调整视觉评定量表后降至4%。Brain-PAD在SCD中价值最大（9%风险增加），且能提供视觉评定量表未捕获的独特预后信息，而在MCI中无额外价值。研究结果与既往文献一致（HR 3%–10%），但首次将brain-PAD置于临床实际场景中，证明其可补充标准视觉评估，尤其适用于视觉评定量表看似正常的SCD患者。数据驱动的-2.6年截止值在SCD中具有高阴性预测值，提示脑龄较低者长期无痴呆风险高，可作为排除性测试。加入淀粉样蛋白后，brain-PAD的区分度改善有限，表明其在无常规淀粉样蛋白生物标志物的环境中可能更有价值（如SCD不推荐常规生物标志物检测）。两种方法（BrainageR和cNeuro）结果一致，增强了结论的稳健性。研究局限性包括：队列偏年轻（可能限制高龄人群推广）、主要进展为阿尔茨海默病痴呆、视觉评定量表未完全反映放射科医生全面评估，以及MRI扫描仪间偏倚影响通用截止值。

**研究结论部分翻译**：总之，研究人员证明了brain-PAD是记忆门诊患者进展为痴呆的独立预测因子。它比已建立的视觉评定量表提供额外的预后价值，尤其是在常规MRI评估常缺乏敏感性的SCD患者中。尽管需要进一步验证，但研究结果强调了brain-PAD作为视觉评定量表评估的敏感、自动化补充工具，用于识别有痴呆进展风险的个体。