《Neurology Neuroimmunology & Neuroinflammation》：Parkinsonism as a Potential Neurologic Immune-Mediated Adverse Event of Immune Checkpoint Inhibitors
编辑推荐：
摘要
目的：免疫检查点抑制剂（ICI）相关的帕金森综合征是一种极为罕见的神经系统免疫相关不良事件（irAE）。方法：研究人员在识别出指示病例后，对法国药物警戒机构和法国国家自身免疫性脑炎与副肿瘤神经综合征里昂数据库（2015–2025年）进行了回顾性审查。结果
摘要
目的：免疫检查点抑制剂（ICI）相关的帕金森综合征是一种极为罕见的神经系统免疫相关不良事件（irAE）。方法：研究人员在识别出指示病例后，对法国药物警戒机构和法国国家自身免疫性脑炎与副肿瘤神经综合征里昂数据库（2015–2025年）进行了回顾性审查。结果：研究人员确定了4名男性和1名女性患者，中位年龄为67岁（范围34–75岁），在中位接受4个ICI疗程（范围1–12）后出现急性至亚急性帕金森综合征。主要表型为双侧运动不能-强直综合征（强直n = 5，运动迟缓n = 4，震颤n = 3）；发病时改良Rankin量表评分中位数为3。脑脊液（CSF）分析显示4名接受检测的患者中有2名出现细胞增多，4名接受检测的患者全部出现蛋白升高。多巴胺转运蛋白显像显示两名接受检测的患者均存在双侧多巴胺能去神经支配（n = 2），其中一名患者有记录显示其可逆性。单独停用ICI（n = 1/2）或联合免疫调节治疗（n = 3）在中位随访15个月（范围3–30）内带来临床改善。2名患者需要左旋多巴/卡比多巴补充治疗。讨论：ICI相关的帕金森综合征是一种罕见但可能可逆的irAE。早期识别和及时停用ICI可能有利于显著的临床恢复。对于严重病例或仅停用ICI后未见改善的病例，应考虑免疫抑制治疗。
论文解读：免疫检查点抑制剂相关性帕金森综合征的临床特征与治疗策略
一、研究背景与科学问题
免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）的临床应用是肿瘤治疗领域的重大突破，这类药物包括抗程序性死亡受体-1（PD-1）、抗程序性死亡配体-1（PD-L1）和抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）抗体，通过解除肿瘤微环境中的免疫抑制状态，激活T细胞发挥抗肿瘤效应。然而，伴随免疫系统的非特异性激活，ICI治疗可诱发一系列免疫相关不良事件（immune-related adverse events, irAEs），几乎可累及所有器官系统。神经系统irAEs的识别日益增多，但帕金森综合征作为ICI相关神经毒性的一种表现形式，在此前的文献中仅有4例孤立病例报道，属于极为罕见的临床事件。这一临床现象的罕见性使得其临床特征、病理生理机制、诊断策略和治疗方案均缺乏系统性认识，亟需通过多中心病例系列研究加以阐明。
二、研究设计与方法
为解决上述临床认知缺口，研究人员依托法国药物警戒机构和法国国家自身免疫性脑炎与副肿瘤神经综合征里昂参考中心数据库（2015–2025年）开展了一项回顾性病例系列研究。帕金森综合征的诊断依据运动障碍学会（Movement Disorder Society, MDS）标准，要求患者具备运动迟缓、强直和/或静止性震颤3项核心体征中的至少2项。纳入标准包括：ICI治疗后新发帕金森综合征、年龄大于18岁、充分排除其他诊断。研究系统收集了患者的临床资料、脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）检查结果、神经影像学数据、治疗方案及随访结局。同时，研究人员按照PRISMA指南对PubMed/Medline数据库进行了系统文献检索，以识别符合相同标准的已发表病例。此外，研究人员还应用了多巴胺转运蛋白显像（dopamine transporter imaging, DaTSCAN）和18F-氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（18FDG-PET）等分子影像学技术评估多巴胺能神经通路的功能状态。
三、研究结果
（一）指示病例的详细特征
第1例患者为34岁男性转移性肺腺癌患者，在接受12个周期帕金森单抗（pembrolizumab）治疗后出现以左半身为主的持续性动作性震颤和精神运动迟缓。神经系统检查发现双侧齿轮样强直、表情缺乏、发音低弱、轮替运动障碍和慌张步态。DaTSCAN显示双侧纹状体多巴胺能神经支配显著减少，但经治疗后该异常表现可逆。帕金森病相关基因检测结果为阴性。停用ICI并给予甲泼尼龙、静脉注射免疫球蛋白（IVIg）和左旋多巴/卡比多巴治疗后，症状在数日内迅速改善，12个月随访时改良Rankin量表（modified Rankin Scale, mRS）评分为1分。患者最终因肿瘤进展于15个月时死亡，但帕金森综合征未再复发。
（二）当前病例系列的临床特征汇总
研究共纳入5例患者，中位年龄67岁（范围34–75岁），男女比例为4：1。原发肿瘤类型包括肺腺癌（n = 2）、肝细胞癌（n = 1）、乳头状肾癌（n = 1）和黑色素瘤（n = 1），均为转移性肿瘤。所有患者均接受抗PD-1/PD-L1单药（n = 4）或联合抗CTLA-4治疗（n = 1），帕金森综合征在中位4个治疗周期（范围1–12）后出现。主要临床表型为双侧运动不能-强直综合征，其中强直5/5例、步态不稳3/5例、运动迟缓4/5例、震颤3/5例。发病时中位mRS评分为3分（范围2–4）。3例患者合并其他系统性irAEs。
（三）辅助检查结果
CSF分析（4例接受检测）显示所有接受检测患者蛋白水平升高（中位数0.64 g/L），2/4例存在细胞增多，1/2例白介素-6（interleukin-6, IL-6）水平升高，未检出CSF特异性寡克隆区带（oligoclonal bands, OCB）。抗神经元抗体检测（3/4例）均为阴性，包括抗Hu、抗Yo、抗Ri、抗Ma2、抗CV2/CRMP5、抗Zic-4、抗SOX-1、抗GAD65、抗amphiphysin、抗NMDAR、抗AMPAR、抗GABAbR、抗DPPX、抗LGI1、抗CASPR2和抗IgLON-5抗体。1例患者血清CASPR2抗体阳性（1/100），但未获得CSF样本进行进一步检测。脑和/或脊髓MRI显示正常或存在稳定的已知转移灶（n = 2），未见新发水肿或转移。18FDG-PET显示1例患者存在纹状体高代谢和额叶皮质低代谢。2例患者DaTSCAN表现符合多巴胺能去神经支配。
（四）治疗反应与随访
单独停用ICI（n = 1）或联合甲泼尼龙治疗（n = 3）在中位15个月随访期间使4/5例患者获得临床改善。患者1和5运动功能显著改善，仅残留因手指僵硬导致的精细运动功能受损（12个月随访时mRS评分为1分）；患者2和3完全恢复，无残留症状；患者4在3个月随访期间未见改善。2例患者接受抗PD-1 ICI再挑战治疗，均未出现帕金森综合征复发。值得注意的是，患者3仅表现为双侧强直，鉴于其与ICI启动的明确时间关系、缺乏其他解释以及单纯停用ICI后完全恢复，被报告为ICI相关性帕金森综合征的可能病例。
（五）文献综述结果
研究人员从已发表文献中识别出4例ICI相关性帕金森综合征病例，均为抗PD-1/PD-L1治疗患者，帕金森综合征在中位8.5个周期（范围1–17）后出现，其中3/4例为亚急性起病、1/4例为急性起病。临床表型与当前病例系列相似：双侧强直（4/4）、表情缺乏（3/4）、步态拖曳（2/4）和震颤（2/4）。1例接受检测的患者CSF显示炎症反应，1/4例脑MRI提示纹状体脑炎。已发表病例中无DaTSCAN或FDG-PET检查记录。所有4例患者均在停用ICI并加用糖皮质激素（n = 2）和/或左旋多巴（n = 2）或司来吉兰（n = 1）后获得改善。
四、讨论与结论
本研究表明，ICI相关性帕金森综合征具有若干区别于特发性帕金森病的临床特征：急性/亚急性起病（数日至数周内达到症状高峰）、双侧对称受累的运动不能-强直表型、静止性震颤少见、缺乏帕金森病前驱期表现（如快速眼动睡眠行为障碍、便秘、嗅觉减退）。CSF炎症反应和糖皮质激素治疗有效进一步支持免疫介导的病理机制。DaTSCAN显示多巴胺能去神经支配的可逆性（在治疗后可恢复正常）为免疫介导过程提供了有力证据，提示在多巴胺能神经元发生不可逆损伤之前，及时干预可能逆转功能缺陷。
研究提出的可能机制涉及T细胞激活导致的免疫失调，靶向黑质多巴胺能神经元；影响基底节的自身免疫过程是另一种替代假说。然而，不能完全排除ICI暴露使临床前帕金森病显现的可能性，这一假设得到帕金森病患者接受ICI治疗后20%病情恶化率以及近期帕金森病小鼠模型临床前研究的支持。抗多巴胺D2受体抗体（在自身免疫性基底节脑炎中有报道）未在本研究患者中进行检测，未来病例应考虑纳入该检测。
研究存在若干局限性：回顾性设计和小样本量（n = 5）限制了危险因素的识别；诊断评估流程未标准化（DaTSCAN仅2/5例，18FDG-PET仅2/5例）；多种治疗措施同时进行使得难以将临床改善归因于单一干预；结局描述依赖mRS而非更特异性的MDS-统一帕金森病评定量表（MDS-UPDRS）；前驱期帕金森病特征筛查为回顾性进行，限制了排除临床前帕金森病显现的能力。
研究结论：ICI相关性帕金森综合征是一种罕见的神经系统irAE，表现为运动不能-强直表型和急性/亚急性起病。单独停用ICI或联合免疫调节治疗可使大多数患者获得改善。小样本量和异质性诊疗流程限制了确定性结论的推导，临床前帕金森病被显现的可能性不能完全排除。未来需要开展前瞻性研究，系统纳入DaTSCAN、MDS-UPDRS评估和全面的抗体检测，以更好地阐明这一罕见临床实体的特征。该研究发表在《Neurology Neuroimmunology》期刊上，为临床医生识别和管理ICI相关性帕金森综合征提供了重要的参考依据。
