《Frontiers in Neurology》：High burden of kidney involvement in neuronal intranuclear inclusion disease
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背景：神经元核内包涵体病（NIID）是一种由NOTCH2NLC基因GGC重复扩增引起的罕见神经退行性疾病，其肾脏受累情况尚不清楚。方法：研究人员开展了一项横断面研究，纳入96例经基因确诊的NIID患者，采用2021年慢性肾脏病流行病学协作组肌酐方程（CKD-E
背景：神经元核内包涵体病（NIID）是一种由NOTCH2NLC基因GGC重复扩增引起的罕见神经退行性疾病，其肾脏受累情况尚不清楚。方法：研究人员开展了一项横断面研究，纳入96例经基因确诊的NIID患者，采用2021年慢性肾脏病流行病学协作组肌酐方程（CKD-EPI 2021）计算的估算肾小球滤过率（EPI-eGFR）及五项尿生物标志物（微量白蛋白、转铁蛋白、免疫球蛋白G、α1-微球蛋白、α2-巨球蛋白）全面评估肾功能，并分析临床特征、GGC重复数与皮肤核内包涵体计数同肾功能的关系，对两名神经症状前出现蛋白尿的患者行肾活检查找核内包涵体。结果：20.8%（20/96）患者EPI-eGFR<90 mL/min/1.73 m2；在44例eGFR正常者中63.6%（28/44）尿标志物异常，其中微量白蛋白、转铁蛋白、免疫球蛋白G及α1-微球蛋白在eGFR正常时即显著升高（均p<0.001），微量白蛋白判别早期肾受累的AUC达0.905；高血压独立关联eGFR下降（OR 3.96，95% CI 1.16–13.51，p=0.028）；GGC重复数整体与eGFR无相关，皮肤包涵体负荷亦无相关，但在肾功能正常亚组中GGC重复数与eGFR呈负相关（ρ=-0.528，p=0.035）；两例神经症状前蛋白尿者肾活检肾小管及肾小球细胞见p62阳性核内包涵体。结论：NIID住院队列中肾脏受累常见，相当比例呈亚临床损伤；敏感尿标志物可在eGFR下降前辅助早期发现，微量白蛋白判别力最佳；高血压是可干预危险因素；遗传与皮肤包涵体负荷不预测肾结局，提示继发机制驱动进展；不明原因肾损伤者肾活检查核内包涵体可提供关键诊断线索。
研究背景与立项依据
神经元核内包涵体病（NIID）是一种由NOTCH2NLC基因5′非翻译区GGC重复扩增导致的罕见进行性神经退行性疾病，以神经系统广泛分布嗜酸性透明核内包涵体为核心病理特征，临床可表现为痴呆、脑病、自主神经功能障碍、小脑性共济失调及周围神经病。既往NIID被视作单纯神经系统疾病，但皮肤、内脏器官检出核内包涵体已提示其为系统性疾患。肾脏受累在NIID中长期未被系统刻画，早期个案虽报告肾小管细胞包涵体，但缺乏界定队列的肾功能谱与早期损伤标志物评估，遗传负荷及包涵体负荷与肾功能不全的因果联系亦未明。为此，研究人员在《Frontiers in Neurology》报道了这项单中心横断面研究，旨在明确NIID肾脏受累频谱、解析遗传/包涵体负荷与肾功能关系并识别危险因素。
主要技术方法概括
研究人员于首都医科大学附属北京天坛医院连续纳入2018年6月至2026年3月经临床、影像、皮肤活检及NOTCH2NLC GGC重复扩增基因确诊的96例≥14岁NIID患者，排除其他已知肾病、3个月内急性肾损伤、妊娠及数据不全者。肾功能以CKD-EPI 2021肌酐方程算得EPI-eGFR分层；正常eGFR者加测尿微量白蛋白、转铁蛋白、IgG、α1-微球蛋白、α2-巨球蛋白；皮肤p62染色200×五视野计核内包涵体密度；GGC重复用重复引物PCR或Cas9增强纳米孔测序；两例神经症状前蛋白尿者调阅外院肾活检档案行p62免疫组化复检；统计采用分组比较、ROC、二分类logistic回归及相关性分析。
研究结果
基线特征与肾损伤频谱：96例中20例（20.8%）EPI-eGFR<90 mL/min/1.73 m2，多为G2期轻降；76例eGFR正常者中44例做尿检，28例（63.6%）标志异常，合并五项尿参后总肾受累估约75%。提示NIID住院队列肾受累远高于既往报道。
不同肾功能层临床比较：肾 dysfunction 组高血压比例75%显著高于正常eGFR组43.42%（p=0.022），血清肌酐、BUN更高；年龄、性别、BMI、起病年龄、病程、临床表型、糖尿病、HbA1c、家族史、GGC重复数、包涵体计数均无组间差。三组的正常肾功能/早期肾 dysfunction/肾 dysfunction 比较中，高血压与家族史比例有差异，但早期组与正常组血压无差。
尿标志物谱：eGFR正常时，早期肾 dysfunction 组尿微量白蛋白（中位73.50 mg/L）、转铁蛋白、IgG、α1-微球蛋白已显著升（均p<0.001），α2-巨球蛋白组间有差但不区分正常与肾 dysfunction 组；去除糖尿病/高血压敏感性分析后异常率仍≥64%，非并发症组达76.19%，提示尿异常非单纯由高血压糖尿病驱动。ROC示微量白蛋白AUC 0.905（截值20.0 mg/L，特异1.00）判别最优，α1-微球蛋白0.873次之。
超声发现：肾 dysfunction 组20%见形态大小改变（皮质回声增强/萎缩），正常eGFR组仅1.4%有异常（p=0.008）；神经源性膀胱两组均约30%。
遗传与病理相关：全队列GGC重复数、皮肤包涵体计数与EPI-eGFR无直线或曲线相关（Spearman ρ=-0.042，p=0.683；包涵体ρ=0.009，p=0.947）；但在正常肾功能亚组GGC重复数与eGFR负相关（ρ=-0.528，p=0.035），早期及肾 dysfunction 组不存此相关。
eGFR下降因素：二分类logistic回归（N=64）示高血压独立关联eGFR<90（OR 3.96，p=0.028），家族史呈反向关联（OR 0.279，p=0.032），后者经补充分析疑因家族筛查入组轻症者及家系内遗传/表观修饰共享所致，非真性保护。
两例神经症状前蛋白尿肾病理：原诊膜性肾病/局灶节段性肾小球硬化未明因，回溯活检见肾小管（两例）及肾小球（一例）细胞含嗜酸性透明核内包涵体，p62免疫组化确认，证实肾早于神经受累且包涵体跨小球小管分布。
讨论与结论浓缩
讨论指出，单中心转诊队列致75%为医院内上限估数，社区真实值更低，但亚临床尿异常高发确证NIID非纯神经病。尿微量白蛋白等可抓eGFR未降时的混合小球/小管伤，微量白蛋白宜作一线筛标。高血压通过自主神经紊乱致交感亢进、肾血流动力学改变与肾损伤形成双向循环，是可控靶点；GGC重复整体不预测肾结局，但正常肾功能亚组负相关的存在暗示遗传毒性在极早期直接作用，跨过阈值后炎症/纤维化/血管继发机制主控，故靶向非遗传通路具干预价值；家族史“保护”实为入组偏倚与家系修饰背景混杂。两例活检证肾包涵体可早于神经数年，不明原因蛋白尿伴细微神经征/神经科家族史者应查肾活检p62。
结论译文：肾脏受累在该医院NIID队列中常见，相当比例呈亚临床肾功能损伤；敏感尿生物标志物可在EPI-eGFR下降前辅助早期发现，其中尿微量白蛋白判别力最高；高血压是eGFR降低的潜在可干预危险因素；遗传负荷与皮肤包涵体负荷不预测肾结局，提示继发机制驱动进展；对表现为不明原因肾损伤者，肾活检标本查核内包涵体可提供关键诊断线索。
