按年龄和单克隆抗体类型随时间追踪偏头痛结局：一项回顾性、单中心、真实世界研究

《Frontiers in Neurology》：Tracking migraine outcomes over time by age and monoclonal antibody type: a retrospective, single-center, real-world study

　　

背景：降钙素基因相关肽（CGRP）单克隆抗体（mAbs）是发作性和慢性偏头痛的既定预防性治疗，但跨药物和年龄组的比较纵向数据仍然有限。本研究旨在评估不同CGRP mAbs的长期反应，评估年龄或治疗类型是否影响反应轨迹，并表征临床反应的多维模式。方法：研究人员进行了一项回顾性、单中心观察性研究，包括453名成年发作性或慢性偏头痛患者，这些患者在2018年11月至2026年4月期间接受了erenumab、galcanezumab、fremanezumab或eptinezumab治疗。患者按年龄（<50岁 vs. ≥50岁）和不同CGRP mAbs治疗进行分层。纵向混合效应模型评估了12个月内每月偏头痛天数、急性药物使用、疼痛强度、残疾、生活质量和情绪的变化。广义线性混合模型评估了≥50%反应的预测因素。主成分分析（PCA）用于识别多领域反应模式。结果：所有CGRP mAbs在12个月内均产生了快速且持续的改善，包括偏头痛频率、残疾和患者报告结局。年龄未显著影响基线严重程度、纵向轨迹或反应者状态。治疗差异总体较小；然而，在12个月时，与erenumab相比，fremanezumab和eptinezumab与更高的反应几率相关，而galcanezumab显示出持续更高的反应几率，与时间无关。PCA识别出一个一般改善成分，捕获了多领域获益，在eptinezumab组中更为明显。结论：在真实世界临床实践中，CGRP mAbs在不同年龄组中表现出相当且持久的有效性。药物之间可能存在细微的长期差异，特别是在多维度临床改善方面，支持个体化治疗选择。

偏头痛是全球人口健康不良的主要贡献因素之一，降钙素基因相关肽（CGRP）单克隆抗体（mAbs）的获批显著改善了发作性和慢性偏头痛的预防性治疗。然而，现有随机对照试验（RCTs）通常排除65岁以上患者，且不同药物之间以及不同年龄组间的长期纵向比较数据有限。真实世界研究虽已纳入部分老年患者，但缺乏对年龄分层和药物间直接比较的系统评估。为此，研究人员开展了一项回顾性、单中心、真实世界研究，旨在评估不同CGRP mAbs（erenumab、galcanezumab、fremanezumab、eptinezumab）在12个月随访期内的长期反应，分析年龄（<50岁 vs. ≥50岁）和治疗类型是否影响反应轨迹，并通过主成分分析（PCA）表征多维临床反应模式。该研究发表在《Frontiers in Neurology》。研究结果表明，所有CGRP mAbs在不同年龄组中均表现出相当且持久的有效性，但药物间存在细微的长期差异，尤其是在多维度临床改善方面，且eptinezumab显示出更优的多领域获益，为个体化治疗选择提供了依据。

研究人员为开展研究主要采用了以下关键技术方法：样本队列来源于意大利布雷西亚Spedali Civili医院神经内科头痛中心，纳入453名成人偏头痛患者（诊断依据ICHD-III），分别接受erenumab、galcanezumab、fremanezumab或eptinezumab治疗，并随访12个月。主要方法包括：1）纵向混合效应模型，用于评估每月偏头痛天数（MMD）、急性药物使用、疼痛强度（NRS）、残疾（MIDAS）、头痛影响（HIT-6）、生活质量（SF36）、抑郁（BDI）和焦虑（Zung）随时间的变化，模型中包含时间、年龄、治疗及其交互项作为固定效应，并设受试者随机截距，必要时采用一阶自回归结构处理序列相关，并使用整群稳健标准误（CR2）增强推断稳健性；2）广义线性混合模型（GLMM，以logit为连接函数），用于预测≥50%反应（定义为MMD减少≥50%），固定效应包括治疗、时间、年龄及其交互项，并纳入剂量时变协变量；3）主成分分析（PCA），对MIDAS、HIT-6、BDI、Zung和SF36的纵向变化分数进行因子分析，使用Oblimin旋转，保留特征值≥1的成分，并通过Kruskal-Wallis检验和Dunn事后检验比较组间差异。敏感性分析包括完整病例分析和额外协变量调整。

**Clinical response across different treatment and age groups**：通过纵向混合效应模型分析，研究人员发现所有CGRP mAbs在12个月内均产生快速、显著且持续的临床改善。MMD在3个月时减少?9.87天（95% CI ?11.39至?8.35），6个月时?8.79天，12个月时?9.14天（所有p<0.001），早期反应后保持稳定。年龄未影响基线MMD或纵向轨迹。急性药物使用也显著减少（3个月时?11.35片/月，p<0.001），年龄无影响。疼痛强度（NRS）在所有时间点显著下降（?1.28至?1.58，p<0.001），年龄无差异。生活质量（SF36）在6个月时出现显著下降（β=?10.42，p=0.002），但galcanezumab和fremanezumab在6个月时显示正向交互（β=13.47和12.42，p=0.001和0.003），提示中期改善。残疾（MIDAS）显著降低（?56.85至?64.39分，p<0.001），年龄无影响。头痛影响（HIT-6）显著下降（?9.34至?11.63分，p<0.001），galcanezumab在12个月时额外降低4.27分（p=0.014），而eptinezumab在3个月和6个月时改善较小（p=0.001和p<0.001）。抑郁（BDI）显著下降（?4.12至?6.06分，p≤0.002），老年患者基线BDI较低（?2.46，p=0.014），但纵向轨迹无年龄差异；galcanezumab、fremanezumab和eptinezumab在6个月时显示额外改善（p=0.03至0.005）。焦虑（Zung）在3个月时显著下降（?2.77，p=0.002），但12个月时未维持；老年患者基线焦虑较低（?2.37，p=0.001），但纵向无年龄差异。

**Prediction of treatment response**：通过广义线性混合模型（GLMM）分析，研究人员发现年龄组与反应状态无显著关联。在调整剂量后，与erenumab相比，fremanezumab和eptinezumab在12个月时显示更高的≥50%反应几率（fremanezumab×T12: β=1.78, SE=0.59, p=0.003；eptinezumab×T12: β=3.36, SE=0.93, p<0.001），而galcanezumab在所有时间点均显示更高的反应几率（β=1.94, SE=0.61, p=0.001）。剂量协变量与反应呈负相关（β=?0.012, p=0.001），提示高剂量用于更顽固的患者。敏感性分析（年龄作为连续变量、额外协变量调整）结果一致。在≥65岁亚组分析中，12个月时反应几率显著高于3个月（β=0.685, p<0.001），但年龄≥65岁与年龄交互项不显著，提示老年患者反应轨迹与年轻患者无显著差异。

**Patterns of clinical outcomes**：通过主成分分析（PCA），研究人员提取了两个成分：PC1（一般改善，解释30.5%方差）主要由MIDAS、BDI、HIT-6和Zung的变化定义（载荷0.410–0.731），代表多领域改善；PC2（生活质量与情绪，解释11.3%方差）主要由SF36的变化定义（载荷0.576–0.655），与BDI和Zung载荷方向相反。PC1得分在不同治疗组间有显著差异（χ²(3)=12.91, p=0.005），Dunn事后检验显示eptinezumab组得分显著高于erenumab（p=0.01）、fremanezumab（p=0.04）和galcanezumab（p=0.003），表明eptinezumab在多领域改善中更突出。PC2得分在不同治疗组间也有显著差异（χ²(3)=8.97, p=0.03），但仅有eptinezumab与galcanezumab组间差异显著（p=0.017）。年龄组对两个成分均无显著影响。

在讨论部分，研究人员指出年龄未显著影响任何结局，与既往研究部分一致，但可能因样本量或分析时限不同而有差异。药物治疗效果总体相似，但eptinezumab在多维度改善中更突出，可能与静注药代动力学特性及患者基线负担更重有关。PCA揭示了多维改善模式，与RCT证据一致，强调了考虑患者报告结局和复合测量指标的重要性。研究局限性包括单中心设计、样本量有限、缺失数据、依赖自我报告结局、缺乏对照组、未完全记录精神共病及相关治疗等。最后，研究结论部分翻译如下：总之，在这项真实世界、纵向研究中，CGRP mAbs在12个月随访中的总体有效性相当，仅药物间出现细微且时间依赖的差异。年龄未显著影响基线疾病负担或治疗反应，年轻和老年患者均获得类似的临床获益，支持CGRP mAbs在广泛年龄范围内使用。除了传统临床终点外，多维纵向变化分析揭示了偏头痛负担、情绪和残疾的相互关联改善。在此背景下，eptinezumab似乎与某些皮下注射药物相比，与更大的多领域获益相关，这一发现可能反映基线疾病严重程度、患者感知有效性及与静注给药相关的药代动力学特性的差异。这些多领域效应强调了在评估预防性偏头痛治疗时考虑患者报告结局和复合测量指标的重要性。综上所述，这些发现强化了CGRP mAbs作为偏头痛长期预防性治疗的真实世界有效性，并提示治疗选择不仅应基于MMD减少，还应基于更广泛的功能和心理改善模式。有待更大规模、多中心、更长随访及更细年龄分层的研究来证实这些观察结果。