轻度弥漫性脑外伤表现出从早期嗅觉功能受损到后期黑质受累的空间选择性脆弱性

《Acta Neuropathologica Communications》：Diffuse mild TBI reveals spatially selective vulnerability from early olfactory disruption to delayed substantia nigra involvement

　　

摘要

创伤性脑损伤与帕金森病的风险增加相关，但弥漫性损伤如何导致特定神经元易受损伤的解剖学机制尚不明确。嗅觉系统处于外周与中枢之间的关键连接处：初级嗅觉神经元的无髓鞘轴突穿过筛板延伸至嗅球，这一路径容易受到机械损伤，同时该区域也是帕金森病中α-突触核蛋白病变最早出现的部位之一。本研究旨在探讨轻度弥漫性脑损伤是否会在嗅觉-黑质纹状体轴上引发具有空间和时间差异的神经病理学反应。成年C57BL/6小鼠通过旋转加速度闭合头部撞击模型遭受轻度脑损伤，随后在受伤后24小时、1个月和6个月时进行检测。通过全颅免疫组化技术保持嗅上皮与嗅球之间的解剖结构连续性，从而能够对周围及中枢结构进行综合分析。弥漫性损伤会导致嗅觉受体神经元出现急性轴突损伤，同时还伴有暂时性的免疫细胞聚集以及嗅上皮中神经元更新速率的改变。这些变化大多在1个月内消失，但成熟受体神经元的数量仍有轻微减少。相比之下，中枢嗅觉区域则表现出持续的微胶质细胞活化，同时磷酸化α-突触核蛋白的水平在较晚时间才上升，而总α-突触核蛋白的表达并未相应改变。在黑质中，尽管纹状体末梢保持正常，但多巴胺能神经元的密度在6个月时已有所下降。与此同时，总α-突触核蛋白水平上升，但血清素129位点并未发生磷酸化，这表明蛋白质处理方式发生了改变，而非由磷酸化主导的聚集作用。总体而言，轻度弥漫性脑损伤首先导致外周结构的早期损伤，随后引发持续的区域特异性神经免疫激活以及α-突触核蛋白功能的异常变化，最终导致黑质在较晚时间出现易损性，且没有明显的进行性突触核蛋白病变迹象。这些发现将嗅觉-黑质纹状体轴确定为与创伤相关的易损部位，并为理解弥漫性损伤与后续神经退行性疾病之间的关联提供了神经病理学依据。