一种可持续的、无需催化剂和溶剂的机械化学方法，通过亲核取代-环化-氧化反应制备具有药用价值的喹喔啉类化合物

《Journal of the Indian Chemical Society》：A sustainable catalyst- and solvent-free mechanochemical approach to access pharmaceutically important quinoxalines via nucleophilic substitution-cyclization-oxidation process

　　

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  探索机械化学在可持续合成具有药用价值的喹喔啉结构中的应用。
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  通过串联亲核取代-环化-氧化反应，快速从芳香族1,2-二胺和α-溴代酮合成喹喔啉。
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  开发出可在室温下运行的无催化剂无溶剂合成方法。
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  该方法适用范围广，产物产率极高，可达90–99%。
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  利用空气中的氧气作为可持续氧化剂。
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  该方法的E因子接近于零，过程质量强度低，绿色评分高。

引言

喹喔啉是一种常见的含氮杂环结构，由苯环和吡嗪环融合而成，含有两个位于1号和4号位置的氮原子。它存在于多种天然产物和合成化合物中，具有多种物理化学和生物活性。这些重要的结构单元在多种药物的研发中起着关键作用，这类药物可用于治疗癌症[1]、病毒性疾病[2]、激酶抑制剂[1b,3]、抗HIV病毒（尤其是IIIB型）[4]、细菌感染[5]、真菌感染[6]、炎症疾病[7]、疟疾[8]以及抑郁症[9]等。此外，喹喔啉还被用于农业化学品[10]，以及有机半导体[11]、燃料电池[12]、太阳能电池[13]和发光二极管[14]等材料科学领域。图1展示了一些具有生物活性的喹喔啉。在配位化学中，喹喔啉也作为配体发挥着重要作用[15]；在有机合成中，则可作为合成前体[2a,16]。

由于喹喔啉在合成化学、药物化学以及材料科学领域的广泛应用，人们已经开发出了多种合成方法，这些方法往往需要使用各种催化剂、溶剂、试剂、金属，或是在苛刻的反应条件下进行长时间反应，甚至依赖昂贵的原料。目前常用的喹喔啉合成策略包括：在催化剂作用下，让芳基1,2-二胺与1,2-二羰基化合物发生缩合反应[24]；或者通过串联氧化-缩合反应，使芳基1,2-二胺与α-羟基酮发生缩合[25]；还有通过亲核取代-环化-氧化反应，让α-卤代酮与1,2-二胺发生反应[26]。其中，芳基1,2-二胺与α-卤代酮的缩合反应较为简单快捷，且所用原料容易获取，因此被广泛用于喹喔啉的合成。为提升反应效率，人们使用了多种催化剂，包括Cu(OTf)₂[26c]、Cu_0.5Ni_0.5Fe₂O₄磁性纳米颗粒[27]、硫酸美格鲁明[28]、十二烷基硫酸镧[La(SD)₃] [26b]、石榴皮灰水提取物[29]、氯化胆碱-甘油深共晶溶剂[30]、Al₂O₃-ZrO₂[31]、吡啶[32]、SiO₄^–2/ZrO₂-TiO₂[33]、二氧化硅负载的十二钨磷酸[34]、[Bmim]OTf[35]、磺酸功能化纳米二氧化硅[36]、纳米γ-Fe₂O₃-SO₃H[37]、Cu(0)/Al₂O₃[38]、二氧化硅-氧化石墨烯复合物[39]、纳米ZSM[40]以及二氧化硅负载的高氯酸[26a]。虽然已有部分可持续合成方法被报道[29]、[30]，但仍然需要进一步开发无需催化剂、可在室温下进行的可持续合成方法。

在化学合成中，电化学、热化学、机械化学和光化学等多种方法被广泛应用。其中，机械化学更具灵活性、简便性且更加环保。近年来，无溶剂无催化剂的机械化学方法因能显著降低环境影响同时提高反应效率，已成为有机合成领域中有效的环保技术[41]。通过这种策略，人们实现了多种有机转化，包括克诺维纳格尔缩合、富勒烯功能化、“氮杂”迈克尔加成、氧或氮杂环的多组分合成、烯烃卤素功能化、环加成反应、硫脲制备、转移氢化以及亚胺/腙/萨伦金属配合物的合成[41]，而这些方法的E因子均较低或可忽略不计。无溶剂无催化剂的机械化学合成符合绿色化学理念，为传统合成方法提供了更清洁、更安全且更经济的替代方案。这类方法利用机械能驱动物理和化学变化，有助于设计和合成复杂的分子及纳米结构材料。这些反应还能促进多相组分的分散与重组，通过生成高活性表面来提升反应速率和效率[41]、[42]。因此，兼具无催化剂、无溶剂且环保优势的机械化学，有望成为传统液相反应的理想替代品。机械化学合成方法包括手工研磨（如用研钵研磨）和机械碾磨（如使用行星式研磨机、振动研磨机、双螺杆挤出机及混合研磨机），其中手工研磨和振动研磨应用最为广泛[41]。尽管已有研究报道了通过α-卤代酮与1,2-二胺在催化剂存在下[43]或通过1,2-二羰基化合物与1,2-二胺的无催化剂缩合反应[41]、[44]来合成喹喔啉，但这些方法在所有可能的喹喔啉合成策略中的应用仍十分有限。

在本研究中，我们采用了简单的手工研磨技术——即用研钵研磨，来合成喹喔啉骨架。在手工研磨过程中，反应物会因摩擦力和剪切力而产生大量势能，这有助于引发各种结构变化，从而显著提升其生成目标产物的反应活性[41]、[42]。总体而言，无催化剂的机械化学有机合成方法优于需催化剂的合成方法，因其具有诸多优点，如原子经济性高、能减少乃至避免合成过程中的废物产生、E因子低、反应速度快、可在常温下进行、无需使用催化剂/试剂/挥发性有机溶剂或复杂的后处理步骤、所需设备在各类合成实验室中均可轻松获得，同时还具备较高的能源效率[41]、[42]，因此被证明是一种高效可靠的合成方法。

章节要点

基本信息

本实验中使用的芳香族1,2-二胺以及苯甲酰溴/脂肪族或杂芳香族取代的酰溴，均购自Sigma-Aldrich、TCI、Alfa Aesar公司，这些原料无需纯化即可直接使用。部分酰溴是在实验室中根据标准实验条件自行制备的。反应进程通过薄层色谱法监测，所用的色谱板为Merck生产的硅胶60 F254板。¹H NMR、¹³C NMR、DEPT以及2D NMR（¹H-¹H COSY、HSQC）等技术也被用于反应监测。

结果与讨论

首先，将2毫米摩尔的苯-1,2-二胺（1a）与2毫米摩尔的苯甲酰溴（2a）一起放入玛瑙研钵中，在无溶剂无催化剂、室温条件下研磨2分钟，随后反应开始，最终得到了2-苯基喹喔啉 3aa。之后让反应混合物静置0.3小时，最终得到了产率为98%的3aa（见表1，第1项）。反应初期转化速度较慢，但随着时间推移逐渐加快。

结论

总之，我们开发出一种经济高效、无催化剂无溶剂、可在常温下通过亲核取代-环化-氧化反应实现喹喔啉可持续合成的机械化学方法。多种取代基的α-溴代酮能与芳香族1,2-二胺高效反应，生成喹喔啉衍生物，其产率极高，可达90–99%。该方法仅需简单的手工研磨操作，具有显著的优势。

作者贡献说明

Manubolu Guravaiah： 方法设计、实验研究。Bheemreddy Anusha： 文章初稿撰写、方法设计、正式分析。Katta venkateswarlu： 文章修订与编辑、实验指导、正式分析、概念构思。R Menaka： 方法设计、实验研究。Thondooru Sruthi： 文章初稿撰写、方法设计、实验研究、正式分析、数据整理。

未引用参考文献

[17]、[18]、[19]、[20]、[21]、[22]、[23]。

利益冲突声明

作者声明不存在可能影响本文研究结果的任何财务利益冲突或个人关系。

数据可用性

与本文相关的数据可在补充材料中找到。

利益冲突声明

? 作者声明不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益冲突或个人关系。

致谢

T. Sruthi感谢新德里的科学技术部（DST）提供的INSPIRE奖学金（编号IF210367）；R Menaka则感谢DST提供的INSPIRE奖学金（编号IF240276）。

Thondooru Sruthi|R. Menaka|Manubolu Guravaiah|Bheemreddy Anusha|Katta Venkateswarlu