《Brain and Behavior》：A Comprehensive and Critical Evaluation of Autonomic Nervous System Impairment in Patients with Wilson Disease: A Cross-Sectional Study
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背景：威尔逊病（Wilson disease, WD）是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病，表现为肝脏和神经系统异质性症状。自主神经系统（autonomic nervous system, ANS）受累在WD中认识不足且研究不充分，尽管其若未被识别可能导致显
背景：威尔逊病（Wilson disease, WD）是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病，表现为肝脏和神经系统异质性症状。自主神经系统（autonomic nervous system, ANS）受累在WD中认识不足且研究不充分，尽管其若未被识别可能导致显著发病。本研究旨在通过标准化自主神经测试和全面心脏评估，评估WD患者自主神经功能障碍的存在及其严重程度，并探讨其与临床及生化参数的相关性。
方法：研究人员于2021年9月至2023年3月在一家三级医疗中心开展了一项比较性横断面研究。纳入基于临床、生化和遗传标准确诊的WD患者，并与年龄和性别匹配的健康对照比较。所有参与者接受生化评估，包括血清铜蓝蛋白、24小时尿铜排泄和肝功能检查。自主神经功能采用Ewing试验组（深呼气试验、Valsalva动作、头高倾斜试验[head-up tilt, HUT]、等长握力试验和冷压试验）以及心率变异性（heart rate variability, HRV）分析进行评估。心脏评估包括经胸超声心动图、24小时动态心电图监测和心脏磁共振成像。统计分析包括描述性统计和Kendall相关分析，以p<0.05为统计学显著性。
结果：与健康对照相比，WD患者表现出显著的自主神经功能障碍，主要涉及副交感神经损伤，表现为Ewing试验反应异常和HRV指标降低。尽管未发现明显结构性心脏异常，但部分WD患者观察到了心律紊乱。
结论：自主神经功能障碍，尤其是副交感神经损伤，是WD中具有临床相关性但未充分认识的特征。将系统性自主神经功能评估纳入常规临床评估，可早期发现亚临床功能障碍，指导及时干预，并可能预防WD患者进展为临床显著的自主神经并发症。
**论文解读：威尔逊病自主神经功能障碍的系统性评估**
**研究背景与现存问题**
威尔逊病（Wilson disease, WD）是由于
ATP7B基因突变导致的常染色体隐性遗传性铜代谢障碍，铜在肝脏和脑内（尤其是基底节）蓄积，引起肝炎、肝硬化、神经症状（如震颤、肌张力障碍）及精神异常。尽管自主神经系统（autonomic nervous system, ANS）受累在临床上可能被忽视，但其潜在致残风险不容忽视。既往研究对WD患者自主神经功能障碍的认识存在矛盾：部分患者表现出明显自主神经症状，但另一些则无显著外周神经受累，提示其中枢性起源为主。此外，虽然已有学者报道驱铜治疗后自主神经功能改善，但长期进程尚不明确。心脏受累方面，既往认为良性，但近期研究显示WD患者心力衰竭和心房颤动风险增加。因此，系统评估WD患者自主神经功能障碍，特别是心脏自主神经受累，并探讨其与铜代谢指标的关系，对于早期识别和干预至关重要。
**研究设计与方法**
研究人员在印度一家三级医疗中心（大学教学医院神经内科）开展了一项病例对照横断面研究，纳入2021年9月至2023年3月间确诊的37例WD患者（基于第八届国际WD会议评分标准）和38例年龄、性别匹配的健康对照。主要技术方法包括：①**自主神经功能测试**：采用Ewing试验组（深呼气试验、Valsalva动作、头高倾斜试验[HUT]、等长握力试验、冷压试验）和心率变异性（heart rate variability, HRV）分析（短时程5分钟记录，包括时域[SDRR、RMSSD]、频域[LF/HF比值]及非线性[SD1、SD2]指标）；②**心脏评估**：经胸超声心动图（评估射血分数、瓣膜功能等）、24小时动态心电图（Holter）监测以及心脏磁共振成像（cardiac MRI, 测量室间隔T2*值）；③**生化与神经影像**：血清铜蓝蛋白、24小时尿铜、肝功能，以及脑部MRI（T1、T2、FLAIR、DWI、SWI序列）。所有数据采用IBM SPSS 27.0进行独立样本t检验和Kendall相关分析，p<0.05为显著性。
**研究结果**
**3.1 参与者人口学特征**
37例WD患者中，男性占78.4%（n=29），年龄以11-20岁青少年为主（54.1%）。临床表现为神经精神症状（78.4%）、肝病表现（10.8%）和无症状（10.8%）。27.0%患者报告自主神经主诉（主要为便秘），其中24.3%出现在神经精神亚组。治疗方面，97.2%使用青霉胺，59.4%使用锌剂。最终33例完成HRV和心脏评估，其中21例完成完整Ewing试验组。
**3.2 自主神经心血管测试**
通过Ewing试验组比较21例WD患者与40例对照，发现WD患者在深呼气试验（DBT）的ΔHR（心率变化）和E:I比值、HUT 30:15比值、Valsalva比值（VR）以及等长握力试验的ΔDBP（舒张压变化）上均显著低于对照（p<0.05），表明副交感神经和部分交感神经功能受损。冷压试验的ΔDBP无显著差异，提示选择性交感神经通路受累。
**3.3 HRV分析**
33例WD患者与38例对照比较，WD患者SDRR（总变异性）显著降低（36.781 vs 55.999 ms, p=0.01），平均心率显著升高（81.011 vs 72.756 bpm, p=0.002），LF/HF比值显著降低（0.751 vs 1.967, p=0.001），SD2（长期变异）显著降低（45.936 vs 66.946 ms, p=0.001）。RMSSD和SD1无显著差异。这些结果提示整体HRV降低、交感-迷走平衡改变，副交感神经活性减弱。
**3.4 相关性分析**
Kendall相关分析显示，HUT 30:15比值与尿铜水平呈负相关（p<0.05），LF/HF比值与统一威尔逊病评定量表（UWDRS）神经评分呈负相关（p<0.05），表明铜蓄积和疾病严重度与自主神经功能损害相关。
**3.5 二维超声心动图**
WD患者射血分数（EF）较对照显著降低，但仍在正常范围内；轻度三尖瓣反流和1级舒张功能不全偶见，但未达统计学意义，提示亚临床心脏受累。
**3.6 24小时动态心电图**
WD患者平均心率（84±11.46 bpm）显著高于对照（p=0.04）。最常见心律失常为室性期前收缩（VPC, 20例），其次为房性期前收缩（APC, 4例）、心房颤动（2例）、室上性心动过速（1例）和病态窦房结综合征（1例）。3例具有临床意义。
**3.7 心脏MRI**
WD患者室间隔T2*值与对照无显著差异（38.26 vs 36.86 ms, p=0.46），且与血清铜、铜蓝蛋白无显著相关，提示铜的顺磁性作用较弱，对心肌T2*影响不明显。
**讨论与结论**
研究人员指出，WD患者存在显著的自主神经功能障碍，以副交感神经损伤为主，表现为Ewing试验异常、HRV降低、静息心率增快及LF/HF比值下降。这些异常与中枢铜蓄积（尤其是基底节、下丘脑、脑干自主神经核团）相关，而非外周神经机制。虽然心脏结构未见明显异常，但Holter监测发现多种心律失常，提示铜介导的心脏电不稳定性。研究还发现自主神经功能指标与疾病严重度（UWDRS）和尿铜排泄相关，进一步支持铜毒性在自主神经发病中的作用。
**结论部分**（翻译）：本研究为WD患者自主神经功能障碍提供了重要见解，这是该疾病常被忽视的一个方面。研究人员观察到WD患者与健康对照在自主神经功能测试中存在显著差异，尤其在反映副交感神经活动的参数上，提示ANS受累可能超越经典肝病和神经精神表现，为疾病过程的主要组成部分。尽管存在样本量小、运动障碍可能影响自主神经测试等局限性，这些发现强调了WD常规自主神经评估的重要性。研究还支持将动态心电图和二维超声心动图纳入早期临床评估，以检测亚临床心脏功能障碍。需要进一步大规模研究验证这些发现，阐明潜在病理生理机制，并探索针对WD自主神经和心脏受累的先进影像标志物和治疗策略。
