病理性细胞质与细胞核TDP-43导致的功能获得性后果的共性与差异

《Cell Death & Disease》：Shared and distinct gain-of-function consequences from pathologic cytoplasmic versus nuclear TDP-43

　　

摘要

在健康细胞中，TDP-43主要定位于细胞核内，但也能在细胞核与细胞质之间移动。在额颞叶变性（FTLD-TDP）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）中，TDP-43会以过度磷酸化的形式在细胞质中聚集。不过，也有部分患者会出现细胞核内的聚集物。在C. elegans的神经元中表达野生型TDP-43会导致蛋白质在细胞核内积累并产生毒性作用。为了能够对比研究细胞核内和细胞质中的TDP-43表现，我们构建了具有TDP-43核定位序列突变的新模型。与细胞核内TDP-43基因型的动物相比，细胞质内TDP-43蛋白水平相近时，对C. elegans神经元的功能损害更轻。通过RNA测序，我们发现这些模型中的转录组基本没有变化。然而，我们发现细胞质中的TDP-43会引发先天免疫通路的激活，而细胞核内的TDP-43则不会。我们还发现，无论是细胞质还是细胞核内的TDP-43所引发的神经毒性都受磷酸酶钙调神经磷酸酶的调控。此外，过表达未折叠蛋白反应转录因子XBP-1s会加重野生型TDP-43动物的病情，但却能改善TDP-43 ΔNLS基因型的情况，这表明细胞核内和细胞质中的TDP-43在毒性和清除机制上存在差异。总体而言，这些数据表明，在完整的动物神经系统中对细胞核内和细胞质中的TDP-43存在共有的反应，同时也存在差异性的反应。这种对比研究有助于更好地理解人类疾病，并为针对不同类型的TDP-43蛋白病开发治疗方法提供依据。