综述：用于重建成骨微环境耦合的压电材料：新进展与见解

《Materials & Design》：Piezoelectric materials for reconstruction of osteogenic microenvironment coupling: new advances and insights

　　

研究人员首先阐明了压电材料（piezoelectric materials）在成骨微环境（osteogenic microenvironment）中的作用；提出了针对生理需求（physiological requirements）定制的压电材料具体设计策略；为压电生物材料（piezoelectric biomaterials）的合理设计与临床转化提供了关键指导。

1. Introduction
骨缺损是临床重大挑战，自体骨移植存在局限。压电材料可将机械变形转化为瞬态极化电荷，模拟天然骨内源性电信号，通过免疫、血管、神经多系统耦合重建成骨微环境。本文综述了压电材料在调节骨再生微环境中的新进展，建立了材料参数与生物效应间的关系。

2. Biological connections among vascular-neural-immune axis, electric and osteogenesis
骨再生受血管-神经-免疫-电-成骨轴调控。电刺激通过PI3K-Akt等信号通路促进血管生成和神经再生，并诱导巨噬细胞向M2表型极化。H型血管、降钙素基因相关肽（CGRP）和M2巨噬细胞分泌的因子共同促进骨形成。压电支架需具备仿生电输出、分级多孔结构、协同生物活性和可降解性。

3. Design requirements for osteogenetic microenvironment reconstruction piezoelectric materials
3.1. Electrical properties
电学特性是决定成骨效应的关键，包括压电信号强度、激活方式、表面电位和电导率。

3.1.1. Piezoelectric signal intensity
天然骨内源电位约40–100 mV。血管生成需要至少100 mV，如极化KNN/BG表面电位322 mV激活eNOS/NO通路；神经生成需要高压电系数，如BaTiO₃纳米棒阵列d₃₃=249.1 pm/V激活Piezo2和电压门控钙通道；免疫调节需精确调控，较弱表面电荷（0.7–2.3 mV）即可驱动M2极化。材料选择需进行多级评估和剂量-反应验证。

3.1.2. Piezoelectric performance activation
主要激活方式包括低强度脉冲超声（LIPUS）、自供电和生理运动响应。LIPUS可非侵入激活植入材料，如pDA-mBP@DAT支架激活Piezo1/p-CaMKII通路；自供电策略如摩擦/压电混合纳米发电机利用关节运动产生电脉冲；铝氮压电芯片产生稳定电流。神经方面有声电转换纤维网络和SiO₂驻极体；免疫方面极化BTO水凝胶输出3–5 μA电流诱导M2极化。建议LIPUS参数为1.0 MHz、100 mW/cm²。

3.1.3. Surface potential
表面电位影响蛋白吸附和细胞行为。血管生成中，BaTiO₃纳米纤维的表面电位分布优化纤连蛋白构象，激活FAK/ERK通路；神经生成中，正电位表面（+355 mV）激活DRG神经元钙通道；免疫生成中，负电荷表面（如?76.8 mV）抑制M1极化，促进M2表型。

3.1.4. Electrical conductivity
电导率增强压电信号传输，但过高会屏蔽压电电位。血管生成中MXene/RSF水凝胶等提高导电性；神经生成中石墨烯导电网络使电导率提高30倍；免疫生成中多壁碳纳米管传递信号至巨噬细胞。平衡策略包括调节填料浓度至渗流阈值、界面修饰和空间分离压电层与导电层。

3.2. Mechanical strength
力学强度影响结构稳定和压电输出。血管生成需要匹配骨模量（如pcm-PLLA模量5.4 GPa）以减少应力屏蔽；神经生成需平衡骨与神经组织的力学需求，如双层支架；免疫生成需避免过硬引起巨噬细胞异常激活。制造方法（3D打印、电纺、水凝胶）显著影响机电平衡。

3.3. Structural design
结构设计包括多孔、纳米和层状异质结构，以模拟天然骨多尺度组织。

3.3.1. Porous structure
孔隙促进血管长入、神经延伸和巨噬细胞浸润。如3D打印Ti6Al4V支架（82%孔隙率、600 μm孔径）促进内皮迁移；SC-PLA花簇互锁层状孔增强压电响应；梯度孔径双层支架引导神经纤维；PCL/KNN多孔纤维促进免疫细胞浸润。

3.3.2. Nanostructures
纳米结构模拟细胞外基质并增强压电性能。电纺取向纤维引导神经元排列；BaTiO₃纳米棒阵列激活机械敏感离子通道；ZnO/黑化TiO_2-x纳米管阵列诱导M2极化。

3.3.3. Layered heterogeneous structure
分层异质结构提供不同细胞类型的差异化微环境。仿生骨膜-骨双层支架实现血管从骨膜向骨内延伸；Janus膜实现抗菌与成骨的空间分区；三明治结构压电粘合贴片通过TRPV1/Ca²⁺/cAMP通路调节巨噬细胞。

3.4. Biological performance
3.4.1. Biocompatibility
无铅压电材料如BaTiO₃、KNN和可生物降解聚合物PLLA等具有良好生物相容性。表面修饰如聚多巴胺涂层、细胞膜伪装可降低免疫原性。需评估降解产物和长期安全性。

3.4.2. Biological activity
释放活性离子或药物与压电信号协同。Ca²⁺、Mg²⁺、Si⁴⁺等促进血管/神经生成；药物如二甲双胍、淫羊藿苷调节免疫。例如极化BaTiO₃通过“纳米电场-Mg²⁺-线粒体代谢”轴驱动巨噬细胞M2重编程。

4. Mechanism of piezoelectric materials promoting osteogenetic microenvironment reconstruction
4.1. Piezoelectric-induced angio-osteogenesis
4.1.1. Promotion of specific vascular subtypes
骨内H型血管（CD31^hiEmcn^hi）与成骨强相关。压电刺激通过HIF-1α信号通路扩增H型血管，实现成骨-血管生成耦联。

4.1.2. Upregulation of key angiogenic factors
电刺激促进血管内皮生长因子（VEGF）、血小板衍生生长因子（PDGF-BB）、缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）和成纤维细胞生长因子（bFGF）等表达。

4.1.3. Activation of key signaling pathways
主要通路包括eNOS/NO、MAPK/ERK和PI3K/Akt/mTOR通路，分别调节血管舒张、内皮增殖和细胞代谢。

4.2. Piezoelectric-induced neuro-osteogenesis
4.2.1. Synthesis and release of CGRP
电刺激激活DRG神经元，通过Ca²⁺/CaMKII/CREB通路促进CGRP合成释放。CGRP激活PKA/CREB和Hippo-YAP通路促进成骨，同时抑制破骨细胞分化。

4.2.2. Differentiation of Schwann cells
施万细胞（SCs）在损伤后转为促修复表型，分泌NGF、BDNF等神经营养因子。SCs外泌体携带miRNA（如miR-494-3p）通过PI3K/Akt和Wnt通路促进BMSC成骨分化。

4.3. Piezoelectric-induced immuno-osteogenesis
4.3.1. Macrophage polarization
电刺激抑制M1极化、促进M2极化，并重编程巨噬细胞代谢，增强氧化磷酸化、抑制糖酵解。

4.3.2. Activation of osteogenic pathway
M2巨噬细胞分泌BMP-2等因子，激活Smad1/5/8和MAPK通路；电刺激还通过FAK/ERK和PI3K/Akt通路上调成骨基因。

4.3.3. Inhibition of osteoclast activation
电刺激抑制NF-κB和MAPK/JNK通路，减少促炎细胞因子，限制过度破骨，但保留后期骨重塑所需的破骨活性。

4.4. Piezoelectric-induced interplay of angiogenesis, neurogenesis, and immunomodulation in osteogenetic microenvironment
血管、神经和免疫系统相互串扰。施万细胞与内皮细胞互作促进神经血管化；CGRP调节巨噬细胞M2极化；M2巨噬细胞分泌VEGF促进H型血管形成，形成正反馈网络。

5. Outlook for application
5.1. Application of experimental research
应开发新型无铅高压电系数材料，优化电输出；利用3D打印和电纺构建仿生多级结构；设计“力-电-生物”多场耦合智能响应系统，实现离子/药物释放与电刺激协同；深入研究分子机制。

5.2. Application of clinical translation
临床需个体化选择植入物，结合康复运动或LIPUS激活。监测降解动力学与组织再生匹配，评估长期安全性。非降解聚合物如PVDF需考虑永久留存或取出问题。

5.3. Challenges of application
主要挑战包括：复杂体内环境中压电信号调控细胞行为的分子机制未明；现有材料性能与天然骨存在差距；外源物理刺激穿透深度有限；长期机电稳定性不足。未来需发展高穿透激活技术、自供电系统、大动物病理模型和多学科交叉。

6. Conclusions
骨再生依赖血管-神经-免疫多系统协同。压电材料通过机电耦合模拟内源电信号，激活机械敏感离子通道和下游通路，实现免疫、血管、神经介导的成骨微环境重建。尽管存在挑战，新一代智能压电骨修复材料在再生医学中前景广阔。