《Journal of Biochemical and Molecular Toxicology》：Barbaloin Attenuates Cisplatin-Induced Hippocampal Neurotoxicity by Suppressing Oxidative Stress, Neuroinflammation, and Apoptosis: In Vivo and In Silico Evidence
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顺铂（CIS）在海马中引起的神经毒性导致由氧化应激、神经炎症、凋亡和神经递质功能障碍引起的认知效应。芦荟（Aloe vera）中的主要生物活性植物营养素是芦荟苷（BLN），已被证明具有抗氧化和抗炎作用，但其对CIS诱导的神经毒性的神经保护能力尚未被研究。为评估
顺铂（CIS）在海马中引起的神经毒性导致由氧化应激、神经炎症、凋亡和神经递质功能障碍引起的认知效应。芦荟（Aloe vera）中的主要生物活性植物营养素是芦荟苷（BLN），已被证明具有抗氧化和抗炎作用，但其对CIS诱导的神经毒性的神经保护能力尚未被研究。为评估BLN在CIS诱导的大鼠海马神经毒性中的神经保护作用，并理解BLN与主要神经炎症和凋亡蛋白之间的分子相互作用。将24只雄性Wistar大鼠随机分为4组（n=6）：对照组、CIS（5 mg/kg）组、CIS+BLN 25 mg/kg组和CIS+BLN 50 mg/kg组，处理21天。测量了认知能力（Morris水迷宫）、氧化应激指标（MDA、GSH、SOD、CAT）、神经炎症细胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-6、NF-κB、TGF-β1）、caspase-3、神经递质以及海马组织病理学。对TNF-α、TGF-β1、NF-κBp65和caspase-3进行了分子对接和100 ns分子动力学模拟（MDS）及MM-GBSA分析。BLN显著减轻了认知障碍、氧化应激、神经炎症和凋亡，并恢复了神经递质稳态和海马细胞结构（所有p<0.0001）。分子对接显示出正结合能（?7.226至?8.566 kcal/mol），MDS揭示了稳定的BLN-蛋白质复合物存在（TGF-β1的ΔGbind=?56.07 kcal/mol）。BLN在CIS诱导的海马神经毒性中表现出显著的神经保护特性，表明其作为天然膳食植物营养素补充剂改善化疗诱导的认知障碍的潜力。
**论文解读文章**
**研究背景与问题**
神经毒性障碍是全球健康重大挑战，约六分之一人口受神经退行性疾病影响，该病是全球第二大死亡原因和主要致残因素。化疗药物顺铂（CIS）广泛用于恶性肿瘤治疗，但其剂量依赖性毒性（包括心血管并发症、周围神经病变和认知障碍）严重限制临床应用。CIS通过氧化应激、神经炎症、凋亡及神经递质失衡导致海马神经元损伤，引发“化疗脑”（chemobrain）现象。芦荟苷（BLN）是芦荟（Aloe vera）的主要生物活性成分，已知具有抗氧化和抗炎作用，但针对CIS诱导的神经毒性的保护作用尚未被研究。因此，开展此项研究旨在评估BLN在CIS诱导的大鼠海马神经毒性模型中的体内神经保护作用，并通过计算机模拟探究其与关键神经炎症和凋亡蛋白（TNF-α、TGF-β1、NF-κB p65、caspase-3）的分子相互作用。论文发表在《Journal of Biochemical and Molecular Toxicology》。
**主要技术方法**
研究采用雄性Wistar大鼠（来源：University of Ha'il动物中心）分为4组（n=6），CIS腹腔注射（5 mg/kg）诱导神经毒性，BLN口服灌胃（25和50 mg/kg）干预21天。主要技术包括：Morris水迷宫（MWM）评估空间记忆；生化检测（ELISA法测定氧化应激指标MDA、GSH、SOD、CAT，炎症因子TNF-α、IL-1β、IL-6、NF-κB、TGF-β1，凋亡因子caspase-3）；高效液相色谱（HPLC）检测神经递质（DA、NE、ST、谷氨酸、GABA）；H&E染色观察海马组织病理学；分子对接（AutoDock Vina）和分子动力学模拟（MDS，Desmond软件，100 ns）分析BLN与靶蛋白的结合模式及稳定性，MM-GBSA计算结合自由能。
**研究结果**
**3.1 MWM评估**
通过MWM测试发现，CIS处理组大鼠的逃避潜伏期显著延长，目标象限停留时间缩短，表明空间学习和记忆受损；而BLN（25和50 mg/kg）干预后，潜伏期显著缩短（F(3,100)=78.63, p<0.0001），目标象限停留时间增加，提示BLN改善认知功能。
**3.2 氧化应激调节因子**
CIS处理导致MDA水平显著升高，GSH、SOD、CAT活性显著降低，表明氧化应激增强；BLN治疗（25和50 mg/kg）显著逆转这些变化，升高GSH（F(3,20)=8.934, p<0.0001）、SOD（F(3,20)=24.98, p<0.0001）、CAT（F(3,20)=13.97, p<0.0001），降低MDA（F(3,20)=18.23, p<0.0001），表明BLN通过抗氧化机制减轻神经元损伤。
**3.3 炎症调节因子**
CIS处理显著上调海马TNF-α、IL-1β、IL-6、NF-κB和TGF-β1水平；BLN（25和50 mg/kg）显著降低这些炎症介质水平（IL-1β: F(3,20)=20.29, p<0.0001；IL-6: F(3,20)=60.47, p<0.0001；TNF-α: F(3,20)=39.18, p<0.0001；NF-κB: F(3,20)=61.07, p<0.0001；TGF-β1: F(3,20)=8.376, p<0.0001），提示BLN通过抑制NF-κB通路发挥抗炎作用。
**3.4 凋亡调节因子**
CIS处理导致caspase-3水平显著升高（F(3,20)=22.83, p<0.0001）；BLN干预后caspase-3表达显著降低，表明BLN具有抗凋亡活性。
**3.5 神经递质**
CIS处理导致多巴胺（DA）、去甲肾上腺素（NE）、5-羟色胺（ST）和γ-氨基丁酸（GABA）水平降低，谷氨酸水平升高；BLN（25和50 mg/kg）显著恢复这些神经递质水平（DA: F(3,20)=36.80, p<0.0001；NE: F(3,20)=25.67, p<0.0001；谷氨酸: F(3,20)=10.74, p<0.0001；ST: F(3,20)=49.73, p<0.0001；GABA: F(3,20)=22.82, p<0.0001），表明BLN维持神经递质稳态。
**3.6 组织病理学**
H&E染色显示，CIS组海马CA3区锥体层出现严重神经元变性、固缩核；BLN（25和50 mg/kg）处理组神经元变性减轻，细胞结构恢复，表明BLN保护海马细胞结构完整性。
**3.7 分子对接与分子动力学模拟**
分子对接显示BLN与TNF-α（PDB 7JRA）、TGF-β1（PDB 3TZM）、NF-κB p65（PDB 6NV2）和caspase-3（PDB 1NME）具有负结合能（?7.226至?8.566 kcal/mol）。MDS（100 ns）表明，3TZM-BLN复合物最稳定（ΔGbind=?56.07 kcal/mol），主要依赖范德华力、静电和疏水相互作用；RMSD、RMSF、Rg、氢键及SASA分析显示BLN与靶蛋白形成稳定复合物，且3TZM-BLN和7JRA-BLN结构更紧凑，1NME-BLN和6NV2-BLN动态性较高。MM-GBSA计算进一步确认各复合物的结合自由能。
**讨论与结论**
讨论部分指出，BLN通过抑制氧化应激、神经炎症、凋亡和恢复神经递质稳定，发挥对CIS诱导海马神经毒性的保护作用，体内结果与计算机模拟互为验证。研究结论为：BLN显著减轻CIS引起的氧化应激和神经炎症，恢复神经递质平衡，并保护海马细胞结构；分子对接和MDS支持BLN与TNF-α、TGF-β1、NF-κB和caspase-3的强结合亲和力。BLN有望作为天然膳食补充剂改善化疗诱导的认知障碍。但研究存在局限性：样本量小（每组6只）、未进行受体水平实验验证、缺乏长期神经行为评估等，未来需更大样本和更长时间的研究。
