《Pharmacological Research》：A Data-Driven Atlas of CAR-Based Immunotherapy in Lung Cancer: Insights from Multidatabase Integration
肺癌仍然是全球癌症相关死亡的主要原因，基于嵌合抗原受体（CAR）的免疫治疗在实体瘤中的临床转化持续受到抗原异质性（antigen heterogeneity）、免疫抑制微环境（immunosuppressive microenvironment）以及阻碍免疫细胞运输和降低疗效的基质屏障（stromal barriers）的限制。在此，研究人员提出了一项全面的文献计量分析（bibliometric analysis），基于2016年至2025年间收录在Web of Science核心合集（Web of Science Core Collection）和Scopus中的出版物，对肺癌的CAR免疫治疗进行研究。文献计量和网络分析（network analyses）阐明了全球研究轨迹、合作模式和新兴治疗主题，而来自ClinicalTrials.gov的临床试验数据进一步评估了转化进展（translational progress）。这一领域已迅速扩展，越来越关注CAR工程（CAR engineering）、微环境调节（microenvironment modulation）、精准靶向（precision targeting）和联合策略（combinatorial strategies）。临床证据虽然来自数量仍然有限的试验，但表明大多数报告病例的毒性总体可耐受；然而，已记录到严重且偶尔致命的不良事件（adverse events），强调了在安全性评估中持续保持警惕的必要性。抗肿瘤疗效（antitumor efficacy）仍然有限，反映了在靶点选择（target selection）、肿瘤可及性（tumor accessibility）、细胞持久性（cellular persistence）和功能维持（functional maintenance）方面的持续挑战。新兴策略，包括多靶点CAR架构（multi-target CAR architectures）、合理的药物组合（rational drug combinations）和生物标志物指导的患者分层（biomarker-guided patient stratification），可能为克服这些局限提供途径。本研究提供了一个数据驱动的基于CAR的肺癌免疫治疗药理学图谱（pharmacological atlas），阐明了关键治疗靶点、不断发展的治疗范式以及临床转化的前景机会。
1. Introduction
肺癌是全球最常见且最致命的恶性肿瘤之一，组织学上分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）。尽管靶向治疗和免疫检查点抑制剂（ICI）改善了部分患者预后，但治疗耐药、疾病复发和免疫逃逸仍然普遍存在。嵌合抗原受体（CAR）细胞疗法在血液恶性肿瘤中显示出显著疗效，但在实体瘤（包括肺癌）中的应用受到限制，主要障碍包括理想肿瘤特异性抗原的缺乏、免疫抑制性肿瘤微环境（TME）以及效应细胞向肿瘤部位浸润不足。此外，非免疫性物理和基质屏障（如细胞外基质沉积、促纤维增生性基质重塑、异常血管灌注、缺氧、组织间液压力升高等）共同阻碍了CAR工程化免疫细胞的运输、瘤内浸润和长期持久性。近年来，合成生物学和基因编辑的进步推动了CAR方法的持续改进，包括靶点选择、细胞工程和递送策略，越来越多的CAR-T、CAR-NK及相关细胞疗法已进入临床前和早期临床评估。
2. Materials and Methods
2.1. Data Sources and Preprocessing
数据来源于Web of Science核心合集（WoSCC）和Scopus，检索时间跨度为2016年1月1日至2025年12月31日。仅纳入英文文献，类型限于文章和综述。通过布尔运算符构建结构化检索策略，识别与CAR治疗和肺癌相关的研究。初始检索获得WoSCC 468条记录，Scopus 978条记录。去重后保留1132篇独特出版物，包括414篇原创文章和718篇综述。同时，系统检索ClinicalTrials.gov，初始获得751条记录，经筛选后纳入6项临床试验进行进一步分析。数据预处理使用R中的bibliometrix包进行标准化，包括大小写规范化、符号统一和多余空格去除。
2.2. Data analysis and visualization
使用一系列互补工具进行多维定量分析：R中的bibliometrix包进行描述性统计，涵盖年度发文量、引文指标及领先国家、机构、作者和期刊分布；CiteSpace用于关键词共现和突发检测；VOSviewer用于构建作者共被引网络；Python用于高级可视化和图形优化。主题演化通过bibliometrix中的气泡矩阵可视化，趋势主题分析识别前120个高频术语，主题聚类采用Louvain算法。
3. Results
3.1. General Characteristics and Publication Trends
整合数据集包含1132篇出版物，来自426种期刊，涉及7675位作者，国际合作占比23.67%，平均每篇论文有7.58位作者，平均引用次数为64.12。年度发文量呈强劲上升趋势，年增长率为34.89%，三次回归模型拟合良好（R
2 = 0.9798）。原创文章从2016年的7篇增至2025年的88篇，综述文章从7篇增至119篇。预测模型显示，到2030年年度发文量预计达到约270篇。
3.2. Core Contributors and Source Distribution Patterns
最具影响力的作者包括Sebastian Kobold（H-index=8，NP=10，TC=708）和Gianpietro Dotti（H-index=7，NP=7，TC=380）。Carl H. June和Prasad S. Adusumilli虽发文量中等但引用极高。国家层面，中国（NP=346，30.6%）和美国（NP=305，26.9%）在产出和总引用上占主导地位；法国（MCP%=55.0%）和伊朗（MCP%=51.5%）国际合作比例最高。机构层面，哈佛大学（NP=63）和中国科学院（NP=57）生产力最高。期刊方面，Cancers（NP=72，H-index=30）和Frontiers in Immunology（NP=77，H-index=30）是最高产期刊，而Journal of Hematology & Oncology和Molecular Cancer影响因子和引用表现突出。
3.3. Productivity Analysis of Authors, Institutions, and Countries
作者年度生产力呈现异质性，Prasad S. Adusumilli和Gianpietro Dotti持续高产，Sebastian Kobold自2019年起稳步增长。洛特卡定律显示，91.5%的作者仅发表1篇论文，仅0.026%的作者发表超过10篇，表明核心作者群体尚未形成。机构层面，中国科学院和哈佛大学持续领先，中国机构（如中山大学、四川大学）自2020年以来产出显著增加。期刊层面，Frontiers in Immunology和Cancers增长最快。
3.4. Parallel Comparison of Collaboration Networks at the Author, Country, and Institutional Levels
作者层面，两个数据库均一致识别出Prasad S. Adusumilli和Gianpietro Dotti为网络核心。WoSCC更突出中国研究者之间的国内合作，而Scopus则显示更广泛的国际联系。国家层面，中国和美国是主要合作枢纽，WoSCC反映中国与亚洲国家合作，Scopus则显示以美国、欧洲为中心并延伸至非洲和南美洲的网络。机构层面，哈佛大学和MD Anderson癌症中心是核心节点，WoSCC强调中国机构密集的国内合作，Scopus则更关注美国机构的国际伙伴关系。
3.5. Keyword Structure and Identification of Research Hotspots
CiteSpace共现网络显示良好聚类结构（Q=0.678，S=0.923），主要聚类包括免疫检查点抑制剂、嵌合抗原受体、CAR-T细胞、小细胞肺癌、癌症干细胞、非小细胞肺癌和三级淋巴结构。高频关键词为“嵌合抗原受体T细胞免疫治疗”（490）、“癌症免疫治疗”（442）和“免疫治疗”（430）。突发检测识别出“实体瘤”（16.92）、“免疫抗肿瘤药”（10.11）和“药物效应”（10.26）等新兴主题。时间趋势分析显示，研究从2016-2018年的免疫检查点机制，转向2019-2021年的过继转移和肿瘤逃逸，再到2022-2025年的个性化癌症治疗和实体瘤。
3.6. Citation Analysis
全球被引最高的10篇论文中，Galon J.（2019）在Nature Reviews Drug Discovery上的综述被引2745次，提出肿瘤免疫微环境分类框架。Miller K.D.（2022）的全球癌症统计报告被引2480次。Guo Q.（2024）在Signal Transduction and Targeted Therapy上的研究年度引用率达470次。共被引分析中，Feng K.C.（2016）的EGFR-CAR-T I期试验、Wei X.R.（2017）的双靶点CAR-T研究等被引频繁。突发检测显示Maude S.L.（2014）的CD19 CAR-T研究、Garon E.B.（2015）的PD-1阻断研究等是关键里程碑。共被引网络显示Zhang Yi、Li Feng和Yang Yang具有最高中心性。双图叠加分析显示知识流从分子生物学和免疫学向临床医学流动。
3.7. Thematic Evolution and Trend Analysis
多维尺度分析（MDS）将主题结构投影到二维语义空间，揭示三个聚类：红色聚类集中于多种实体瘤，蓝色聚类以非小细胞肺癌和免疫检查点抑制剂为主，绿色聚类聚焦嵌合抗原受体和过继免疫治疗。战略图显示，运动主题（如免疫治疗、CAR-T、靶向治疗）具有高中心性和高发展度；基础主题（如肺癌、实体瘤）中心性高但成熟度较低；新兴/衰退主题中PD-1和PD-L1发展度下降。时间演化显示，2016-2018年研究集中于癌症免疫治疗和化疗；2019-2020年CAR和PD-L1涌现；2021-2022年免疫检查点抑制剂和肿瘤微环境成为主导；2023-2025年免疫治疗和肺癌保持突出。
4. Discussion
4.1. Key Findings from the Bibliometric Analysis
通过多数据库整合方法，系统描绘了CAR疗法在肺癌中的知识结构和演化动态。主要发现包括：领域处于快速成长期但未成熟；研究生产力呈长尾分布，核心作者群体未形成；全球研究格局主要由中国和美国驱动，但合作强度不均；已形成相对连贯的概念框架（CAR-T细胞、免疫治疗、非小细胞肺癌为核心）；研究热点从基础免疫机制向实体瘤应用和联合策略转移。
4.2. Integrated Analysis of Clinical Trials from ClinicalTrials.gov
六项合格I/II期试验显示，大多数研究在低剂量或早期队列中未报告剂量限制性毒性（DLT）或≥3级治疗相关不良事件，但出现零星肺毒性和罕见严重不良事件（包括一例致死事件）。疗效方面，临床结果有限，以疾病稳定或短期控制为主，如MUC1 CAR-T联合PD-1敲除试验中11/20例稳定，EGFR靶向CAR-T试验中3/9例部分缓解。当前临床靶点包括mesothelin、MUC1、EGFR、ROR1等，联合策略（如PD-1敲除）似乎改善疾病控制。CAR-T细胞体内持久性有限，仅少数试验显示超过100天。NK细胞疗法显示出良好安全性和改善无进展生存期的趋势。
4.3. Combination Strategies of Chimeric Antigen Receptor Therapy in Lung Cancer
鉴于CAR疗法在肺癌中的临床局限性，联合策略成为关键方向。免疫检查点阻断是最广泛应用的策略，如pembrolizumab联合mesothelin靶向CAR-T，以及基因敲除PD-1的CAR-T。下一代CAR-T平台可分泌PD-1阻断抗体。肿瘤微环境靶向策略包括HER2-CAR-T联合溶瘤病毒和IL-12表达、TGF-β靶向工程等。肿瘤内在信号通路调节如MAPK抑制剂dabrafenib联合MUC1-CAR-T可增加抗原表达。
4.4. Mechanistic Insights into Chimeric Antigen Receptor Therapy in Lung Cancer
4.4.1. Target recognition mechanisms
CAR-T细胞通过单链可变区（scFv）识别肿瘤相关抗原，实现MHC非依赖识别。NSCLC主要靶点包括EGFR、HER2、MUC1、CEA、mesothelin（MSLN），SCLC靶点包括DLL3、GD2、CD56（NCAM）。单靶点CAR易因抗原异质性导致免疫逃逸，双靶点或多靶点CAR（如MUC1/PSCA双靶点）可减少逃逸。NK细胞利用更广泛的识别系统，包括CAR介导的特异性和天然受体（如NKG2D、KIR），支持“旁观者杀伤”。
4.4.2. Tumor microenvironment interactions
肺癌TME富含调节性T细胞、髓系来源抑制细胞和抑制性细胞因子（TGF-β、PD-L1），导致T细胞耗竭。装甲CAR-T策略（如分泌抗PD-1抗体、表达显性负受体）和检查点转换受体（CCR）可克服抑制作用。TME还包含物理和基质屏障（如致密纤维化网络、异常血管），阻碍CAR细胞浸润。CAR-T和CAR-NK细胞需克服这些屏障才能有效进入肿瘤实质。
4.4.3. Immune crosstalk mechanisms
CAR治疗效应超出直接杀伤，包括抗原释放后被抗原呈递细胞摄取，激活内源性T和NK细胞，以及IgG scFv的Fc区与NK细胞CD16相互作用介导抗体依赖性细胞毒作用（ADCC）。NK细胞可工程化表达趋化因子受体（如CXCR2、CX3CR1）以改善肿瘤运输和浸润。
4.5. Pharmacological Modulation Strategies to Enhance the Therapeutic Potential of CAR-Based Therapies in Lung Cancer
除CAR结构优化外，药理学调节关键分子通路可增强CAR细胞功能。免疫检查点通路（PD-1/PD-L1）抑制剂（如pembrolizumab、nivolumab）可恢复CAR细胞活性。TGF-β通路和腺苷代谢通路（CD39/CD73–A2A轴）抑制剂可改善CAR细胞功能。针对EGFR、ALK、ROS1、MET、KRAS等驱动通路的靶向药物可改变肿瘤免疫表型，如EGFR-TKIs增强免疫攻击敏感性，MAPK抑制剂dabrafenib上调MUC1表达。抗血管生成药（如bevacizumab）可促进血管正常化，改善CAR细胞运输。靶向CAF和基质重塑（如FAP策略）可减少空间障碍。mTOR调节剂（如rapamycin）促进记忆样T细胞表型，表观遗传药物（如HDAC抑制剂）可逆转耗竭。
4.6. Biological, Pharmacological, and Translational Barriers Limiting the Application of CAR-Based Therapies in Lung Cancer
4.6.1. Biological Barriers: Antigen Heterogeneity and Spatial Constraints
肺癌抗原（如EGFR、HER2、MUC1等）表达不均，单靶点易导致抗原逃逸。实体瘤特有的物理和基质屏障（异常血管、CAF介导的ECM沉积）限制CAR细胞渗透，导致细胞主要聚集于肿瘤外周。
4.6.2. Pharmacological Barriers: CAR Cell Kinetics, Persistence, and Safety Control
CAR细胞作为“活药”，其体内扩增和持久性个体差异大，难以精确控制药效。过度激活可导致细胞因子释放综合征（CRS），活性不足则无疗效。靶抗原不完全肿瘤特异性导致on-target/off-tumor毒性。
4.6.3. Barriers to Clinical Translation: Predictive Modelling, Patient Heterogeneity, and Manufacturing Constraints
现有临床前模型（如异种移植模型）无法完全模拟人类肺癌复杂性。患者呈现高度异质性（组织学亚型、分子分型、既往治疗史等），现有试验常基于单抗原表达选择患者，未能充分反映肿瘤生态特征。自体CAR-T制造流程复杂、耗时且成本高，限制临床可扩展性。
4.7. Future Directions of Chimeric Antigen Receptor Therapy in Lung Cancer
未来方向包括：局部递送（如胸膜内或支气管内给药）增加肿瘤部位浓度；联合策略（如与免疫检查点抑制剂、溶瘤病毒、放化疗联用）改善疗效；合成生物学驱动的可编程CAR系统（多抗原识别、逻辑门控、安全开关）；同种异体“现货型”CAR产品通过基因编辑降低免疫原性；生物标志物指导的患者选择（如免疫组化、单细胞/空间转录组学、循环生物标志物）实现精准匹配。
4.8. Limitations
本研究仅纳入英文文献，可能遗漏非英语研究；WoSCC和Scopus在覆盖范围和分类上存在差异；作者消歧可能存在误差；综述文章占比高（63.4%），可能影响引文指标和主题图谱；文献计量分析本质上是描述性和回顾性的，不能建立因果关系。
5. Conclusion
本研究从数据驱动视角系统描绘了CAR疗法在肺癌中的发展格局和演化轨迹。领域虽快速扩张，但处于早期阶段，研究分散，核心学术群体未形成。文献计量模式和临床证据均表明，CAR疗法在肺癌中的疗效有限，主要障碍包括抗原异质性、免疫抑制微环境、效应细胞持久性不足以及基质和物理屏障。CAR治疗的药理学特性尚不明确，细胞扩增和持久性个体差异大。临床试验中，大多数患者仅获得疾病稳定。新兴策略（多靶点CAR设计、TME导向工程、联合疗法）以及合成生物学进步有望推动CAR系统向更可编程和可控的平台发展。未来进展依赖于靶向特异性、细胞持久性、药理学优化和TME适应性的有效整合。
