NIR激活、NO驱动的纳米马达用于深入肿瘤组织，并结合DNA修复增敏技术实现前列腺癌的光热治疗

《Journal of Nanobiotechnology》：NIR-activated NO-propelled nanomotors for deep tumor penetration and DNA-repair sensitized photothermal therapy of prostate cancer

　　

摘要

用于治疗前列腺癌的光热疗法往往因在肿瘤组织内的穿透性不佳以及DNA修复速度过快而效果有限。本研究我们设计了一种靶向PSMA的气体纳米马达，该纳米马达能够深入肿瘤组织并增强DNA修复的敏感性，从而提升光热/一氧化氮疗法的效果。我们将BLM解旋酶抑制剂ML216和一氧化氮供体BNN6与相变材料共同封装，并加载到单孔空心聚多巴胺纳米颗粒中，随后再通过表面结合抗PSMA纳米抗体（VHH），从而得到M/B@PDA-VHH纳米颗粒。这种VHH介导的识别机制使得纳米颗粒能够精准定位PSMA阳性的前列腺癌细胞。在近红外光照射下，这些纳米颗粒具有较高的光热转换效率，能够按需释放一氧化氮和ML216。一氧化氮的生成可推动纳米马达运动，显著改善其在内皮屏障中的传输能力、对3D肿瘤球体的穿透能力以及在体内前列腺癌组织中的分布情况。光热/一氧化氮联合治疗可造成DNA损伤并促进细胞凋亡。释放出的ML216会抑制BLM解旋酶，导致复制叉停滞和双链断裂的积累，同时通过使p-AKT和p-PRAS40去磷酸化来抑制AKT/mTOR信号通路。这些作用会干扰DNA修复过程并加剧氧化损伤，进而恢复肿瘤对治疗的敏感性。体外和体内实验均表明，该疗法能够有效抑制肿瘤生长，且系统毒性较低。这种由气体驱动的纳米平台为克服前列腺癌中的间质障碍和耐药性问题提供了一种新策略。

图表摘要

用于治疗前列腺癌的光热疗法往往因在肿瘤组织内的穿透性不佳以及DNA修复速度过快而效果有限。本研究我们设计了一种靶向PSMA的气体纳米马达，该纳米马达能够深入肿瘤组织并增强DNA修复的敏感性，从而提升光热/一氧化氮疗法的效果。我们将BLM解旋酶抑制剂ML216和一氧化氮供体BNN6与相变材料共同封装，并加载到单孔空心聚多巴胺纳米颗粒中，随后再通过表面结合抗PSMA纳米抗体（VHH），从而得到M/B@PDA-VHH纳米颗粒。这种VHH介导的识别机制使得纳米颗粒能够精准定位PSMA阳性的前列腺癌细胞。在近红外光照射下，这些纳米颗粒具有较高的光热转换效率，能够按需释放一氧化氮和ML216。一氧化氮的生成可推动纳米马达运动，显著改善其在内皮屏障中的传输能力、对3D肿瘤球体的穿透能力以及在体内前列腺癌组织中的分布情况。光热/一氧化氮联合治疗可造成DNA损伤并促进细胞凋亡。释放出的ML216会抑制BLM解旋酶，导致复制叉停滞和双链断裂的积累，同时通过使p-AKT和p-PRAS40去磷酸化来抑制AKT/mTOR信号通路。这些作用会干扰DNA修复过程并加剧氧化损伤，进而恢复肿瘤对治疗的敏感性。体外和体内实验均表明，该疗法能够有效抑制肿瘤生长，且系统毒性较低。这种由气体驱动的纳米平台为克服前列腺癌中的间质障碍和耐药性问题提供了一种新策略。

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