综述：成纤维细胞驱动的基质重塑决定了肺癌中的免疫排斥机制

《Cell Biology and Toxicology》：Fibroblast-driven matrix remodeling shapes immune exclusion in lung cancer

　　

摘要

肺肿瘤微环境是由癌症相关成纤维细胞、细胞外基质、免疫细胞、内皮细胞以及肿瘤细胞之间的相互作用共同塑造的。现有证据表明，肿瘤衍生因子、慢性组织损伤、炎症细胞因子以及机械应力会依次作用，形成不同状态下的癌症相关成纤维细胞。能够生成基质的癌症相关成纤维细胞会沉积、排列并交联纤维状胶原蛋白，而具有炎症功能或抗原呈递功能的癌症相关成纤维细胞则负责调控趋化因子梯度、髓系细胞的招募以及局部T细胞的反应。这些结构和生化变化共同导致血管灌注减少，限制淋巴细胞从间质区域进入恶性细胞群，进而引发功能性免疫抑制，从而增强对免疫检查点阻断治疗的抵抗能力。相关研究结果来自多种互补的研究体系，包括人类肺肿瘤的单细胞和空间分析、人类肺肿瘤切片的实时成像、原代成纤维细胞与肿瘤细胞的共培养、三维胶原或类器官模型、原位异种移植模型以及具有免疫功能的鼠肺癌模型。由于每种研究方法只能反映癌症相关成纤维细胞-细胞外基质-免疫轴的一部分，因此在得出结论时需区分临床关联性与因果关系，并明确所验证机制所处的生物系统。间质特征、胶原结构以及空间免疫排斥模式可作为肿瘤内在生物标志物的补充，但其在治疗选择中的应用仍需进一步研究，还需实现分析方法的标准化及前瞻性验证。因此，在药物研发中，应优先考虑针对特定表型的癌症相关成纤维细胞重编程及功能性基质调控，而非盲目清除所有成纤维细胞，同时也要认识到目前尚无单一的间质特征足以指导临床决策。值得注意的是，癌症相关成纤维细胞的活化与细胞外基质的沉积并非始终具有促肿瘤作用：根据疾病阶段、成纤维细胞的状态、胶原结构以及免疫环境的不同，某些间质机制可能有助于控制早期病变或维持局部免疫功能。这种依赖具体环境的特性进一步强调了在实施间质干预时应谨慎行事，并以生物标志物为依据，而非盲目进行清除操作。在本综述中，除非有时间顺序明确的、针对特定细胞的干扰与恢复实验作为支撑，否则空间上的共存关系和邻近性关联仅被视为可能构成假设的关联。