烟酰胺的太赫兹光谱分析：密度泛函理论与第一性原理分子动力学方法的比较研究

《Spectrochimica Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy》：Terahertz spectral analysis of nicotinamide: A comparative study of density functional theory and first-principles molecular dynamics

　　

摘要

密度泛函理论在有机分子的太赫兹光谱分析中得到广泛应用，但其固有的0 K谐波近似无法体现原子热波动和晶格非谐性，从而导致理论光谱与实验光谱之间存在较大差异。本研究以烟酰胺晶体为模型体系，在相同的计算条件下，系统比较了传统密度泛函理论与包含温度效应的第一性原理分子动力学在0.4–2.0 THz范围内的光谱预测能力。实验结果表明，由于考虑了非谐性和热运动，第一性原理分子动力学在峰位预测上显著优于密度泛函理论，最大偏差从165%降至12.6%。此外，通过结合平均修正独立梯度模型对分子动力学轨迹进行分析，从动态角度揭示了烟酰胺中微弱的分子间作用力，其中范德华力起主导作用，而氢键主要存在于功能基团附近，进而阐明了温度如何调节这些作用力并影响光谱。本研究提出了一个结合动态建模与弱相互作用分析的集成框架，用于有机晶体的太赫兹光谱理论预测，同时为研究特征太赫兹吸收峰的形成机制提供了方法学参考。

引言

在常温条件下，药物固体晶体中的分子并非静止不动，而是处于持续的热运动状态，这种运动会显著影响分子间微弱的相互作用（如氢键和范德华力），进而决定其在太赫兹频段内的振动响应。^[1]因此，将温度效应纳入理论模拟中，以准确描述分子间弱相互作用，对于深入理解药物晶体太赫兹光谱的形成机制具有重要意义。^[2]烟酰胺（分子式：C?H?N?O）是B族维生素中的重要成员，参与生物体内的氧化还原反应，在皮肤护理、神经保护以及药物共晶设计中发挥着关键作用。^[3]烟酰胺的分子结构由吡啶环和酰胺基组成，这种独特的功能基团组合使其能够通过氢键形成复杂的分子间相互作用网络，使其成为研究药物晶体中弱相互作用的理想模型。

太赫兹波位于微波与红外波段之间，其光子能量较低，不会造成电离损伤，且对分子间弱相互作用以及晶格整体振动具有独特的光谱敏感度^[4][6]。因此，太赫兹时域光谱技术能够无创地直接探测以氢键和范德华力为主的低频振动模式，为揭示药物晶体的动态结构信息提供了重要的实验手段。^[7]近年来，将密度泛函理论与太赫兹光谱技术相结合的方法被全球众多研究人员广泛采用，用于对药物分子及其共晶体系开展深入的理论与实验研究。Qin等人^[8]利用太赫兹时域光谱技术和拉曼光谱技术对茶碱-烟酰胺共晶进行了表征，通过比较多种可能的理论结构，确定了最符合实际的分子构型。此外，他们还将基于Hirshfeld分配函数的独立梯度模型分析与Hirshfeld表面分析相结合，揭示了共晶体系中的弱相互作用特征，证明了范德华力和氢键的共存。Yang等人^[9]对硝呋妥因-烟酰胺-富马酸三元共晶进行了太赫兹光谱研究，其实验光谱与密度泛函理论计算结果高度吻合，他们还确定了该三元共晶最匹配的理论结构，并成功对应了各个特征吸收峰对应的振动模式。Xu等人^[10]则利用太赫兹光谱技术与密度泛函理论计算相结合的方法研究了吲哚美辛-烟酰胺和吲哚美辛-糖精共晶的形成过程，发现晶格振动能量对共晶稳定性的贡献与电子能量相当，但对两种共晶的稳定性影响却截然不同。Verma等人^[11]通过结合密度泛函理论计算与振动光谱技术，对比分析了烟酰胺单体模型与三聚体模型的结构、光谱以及氢键相互作用，发现由于考虑了分子间氢键的作用，三聚体模型与实验结果的契合度更高。目前大多数关于烟酰胺太赫兹光谱的理论模拟都采用静态密度泛函理论，该方法基于绝对零度下的理想结构及谐波近似，虽然能够较好地再现分子内振动，但难以准确描述对温度敏感的分子间弱相互作用。^[12]Tang等人^[12]所采用的准谐波近似方法虽能部分解释温度对晶格的影响，但仍基于谐波近似和体积膨胀修正，因此无法准确描述温度引起的非谐性或分子热运动的波动，也无法更真实地从原子运动层面模拟温度对太赫兹光谱的调控效应。由于传统密度泛函理论忽略了晶格热膨胀和动态无序性，因此无法有效捕捉由温度效应引起的光谱特征，如峰位红移和峰宽展等问题。^[13]

为解决上述问题，本研究引入了在NVT系综下进行的第一性原理分子动力学模拟^[14]，以此将温度效应纳入理论建模中。以烟酰胺单元晶胞作为统一模型，在相同的计算条件下系统比较了静态密度泛函理论与第一性原理分子动力学在太赫兹光谱预测方面的能力。为了提高非谐效应描述的准确性，采用了超晶胞模型，同时还通过多梯度变温第一性原理分子动力学模拟来分析温度调控光谱的规律。结合实验验证，还使用了平均修正独立梯度模型来分析分子动力学轨迹上的动态弱相互作用，从而揭示非谐效应与热运动共同调控吸收峰的微观机制。本研究旨在系统比较密度泛函理论与第一性原理分子动力学在预测烟酰胺太赫兹光谱方面的差异，并通过平均修正独立梯度模型阐明温度如何调节分子间弱相互作用。该研究为有机晶体的太赫兹光谱理论计算提供了一种反映真实原子运动的精确动态建模参考策略。

内容节选

样品制备

烟酰胺样品（CAS编号：98–92-0）购自上海源恩生物科技有限公司，纯度超过99%，粒径在20至30?μm之间。这样的粒径范围可以有效避免显著的频率依赖性散射现象^[16]。由于样品的纯度和粒径均满足实验要求，因此无需进一步纯化。^[17]在样品制备过程中，首先将样品放入50?mL的玛瑙研钵中研磨2–3分钟，以

实验结果与理论结果分析

实验过程中，使用商用太赫兹时域光谱仪（CCT-1800）测量了太赫兹实验光谱。鉴于烟酰胺在0.1–0.4 THz的低频段易受温度和噪声干扰，且在该频段内没有明显的吸收现象，因此仅展示了0.4至2.0 THz范围内的光谱数据。在满足实验条件的情况下，对烟酰胺样品的太赫兹光谱进行了测量。之后

结论

本研究选取烟酰胺晶体作为典型的药物分子晶体，系统评估了传统静态密度泛函理论与有限温度下第一性原理分子动力学在预测太赫兹光谱方面的性能。本研究的核心目标是验证第一性原理分子动力学方法在弥补静态谐波密度泛函理论计算中因忽略热波动而产生的光谱误差方面的优势，同时通过动态弱相互作用分析来进一步阐明相关机制

未引用参考文献

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利益冲突声明

作者声明，他们不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益或个人关系。

致谢

本研究得到了国家自然科学基金（项目编号：62261012）、广西自然科学基金（项目编号：2025GXNSFAA069795）以及广西自动检测技术及仪器重点实验室能力建设项目（项目编号：GuiKeLT2600640021）的支持

Xianhua Yin|Jiakai Liu|Yishan Tian|Junrong Su|Kang Li|Binyi Qin

桂林电子科技大学电子工程与自动化学院，中国广西桂林541004