《Surfaces and Interfaces》：Development and Optimization of a
Helianthus annuus Oil Nanoemulcream Using a Quality by Design Approach
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摘要研究目的本研究旨在采用基于设计的质量方法结合中心复合设计优化技术，开发一种向日葵油纳米乳霜，以提高其配方稳定性和性能。研究方法以向日葵油作为活性油相，通过脂肪酸甲酯衍生化及ATR-FTIR分析对其特性进行检测。随后通过高速均质化制备纳米乳液，并运用中心复合设计对其参数进行优化
摘要
研究目的
本研究旨在采用基于设计的质量方法结合中心复合设计优化技术，开发一种向日葵油纳米乳霜，以提高其配方稳定性和性能。
研究方法
以向日葵油作为活性油相，通过脂肪酸甲酯衍生化及ATR-FTIR分析对其特性进行检测。随后通过高速均质化制备纳米乳液，并运用中心复合设计对其参数进行优化。优化后得到的模型具有统计学显著性（p<0.0001），R2值为0.7883，理想度为0.83。所制备的纳米乳霜在加速条件下三个月内仍保持良好的物理化学性质和胶体稳定性。体外实验表明，该纳米乳霜相比普通乳霜和纯向日葵油，能更持久地释放出向日葵油成分，其释放动力学符合Higuchi模型，而Korsmeyer-Peppas模型则显示出现异常传输现象。该配方还具备一定的抗菌活性，最小抑菌浓度在110–140 μg/mL之间。
研究结果
优化后的纳米乳液平均粒径为134.7±34.1纳米，泽塔电位为-30.1±2.3毫伏。中心复合设计优化得到的模型具有显著意义（p<0.0001），R2值为0.7883，理想度为0.83。在加速条件下，该纳米乳霜三个月内仍保持良好的物理化学和胶体稳定性。体外研究显示，与普通乳霜和纯向日葵油相比，该纳米乳霜能更持久地释放出向日葵油成分，其释放动力学符合Higuchi模型，而Korsmeyer-Peppas模型则显示出现异常传输现象。该配方还具备一定的抗菌活性，最小抑菌浓度在110–140 μg/mL之间。
研究结论
通过基于设计的质量方法引导的优化，成功制备出了稳定性良好、具有合适物理化学性质、可持续释放且具备一定抗菌活性的向日葵油纳米乳霜，这为其作为外用制剂平台的应用奠定了基础。
引言
随着人们对天然生物活性物质用于外用递送系统的关注日益增加，人们开始致力于开发稳定性更高、性能更好的先进纳米制剂。向日葵油是一种可再生且具有生物相容性的资源，富含多不饱和脂肪酸、生育酚和植物甾醇，因其抗氧化、抗炎和润肤功效而具有广泛的治疗潜力[1]。此外，向日葵油中含有亚油酸和油酸等生物活性脂肪酸，这些脂肪酸被认为有助于修复皮肤屏障、保持皮肤水分以及发挥抗菌作用，能够抵御多种微生物的侵袭。再加上其良好的安全性和生物相容性，向日葵油成为外用药物制剂的理想候选材料。然而，直接使用向日葵油时存在水溶性低、易氧化以及皮肤渗透性差等问题。纳米技术则为开发性能更优的外用系统提供了可能。纳米乳液（粒径为20–200纳米）能够提高亲脂性活性物质的溶解度、稳定性和皮肤渗透性，将其掺入半固体基质中可制成纳米乳霜，这种制剂既具备较高的渗透性，又具有良好的稳定性，同时还能提高患者的接受度[2]。在本研究中，由于向日葵油具有抗氧化、润肤和抗菌等生物活性，因此被选为活性药物成分。
依据基于设计的质量方法，配方开发首先需要明确质量目标产品特征，确定关键质量属性，如粒径、多分散指数、泽塔电位、粘度和涂抹性等。此外，还会运用失效模式与效应分析以及石川图等风险评估工具，来确定关键材料属性和关键工艺参数[3]。通过采用中心复合设计的实验设计框架，可以高效地优化配方参数，同时识别出线性效应、交互效应和二次效应。在向日葵油纳米乳液中，中心复合设计有助于优化油浓度、表面活性剂/共表面活性剂的比例以及均质化条件，从而提升其物理化学稳定性和配方性能[4]。高速均质化则可通过机械剪切力产生纳米级微滴，为大规模生产提供支持[5]。
尽管向日葵油已被广泛用于化妆品和皮肤病学产品中，但目前仍有少量研究探讨基于基于设计的质量方法对含向日葵油的纳米乳霜配方进行系统开发和优化[6]。此外，关于关键配方和工艺参数对纳米乳液特性、稳定性、释放行为及抗菌性能的影响，目前研究还不够充分[7]。据我们所知，很少有研究将基于设计的质量方法与基于中心复合设计的优化技术相结合，用于开发含向日葵油的纳米乳霜配方，同时全面评估配方参数、物理化学性质、释放行为、稳定性及抗菌性能[8]。因此，本研究通过建立科学且可重复的配方策略，丰富了现有相关文献，为向日葵油基外用纳米乳霜的开发提供了新的思路。
综上所述，本研究旨在通过基于中心复合设计的基于设计的质量方法，开发并优化向日葵油纳米乳霜，同时对其物理化学性质、稳定性、释放特性及抗菌活性进行评估。
章节要点
材料
向日葵油（Helianthus annuus）购自印度的一家本地供应商。吐温80和聚乙二醇400则从Loba Chemie Pvt. Ltd.（印度孟买）购买。羊毛脂来自印度Fisher Scientific公司。其余辅料，如硬脂酸、鲸蜡醇、丙二醇和氢氧化钾，也由Loba Chemie Pvt. Ltd.提供。HPLC级水则由印度Thermo Fisher Scientific Pvt. Ltd.（Qualigens）供应。分析级化学品则
GC–MS分析
对从向日葵油中提取的脂肪酸甲酯进行GC–MS分析后发现，其中主要以不饱和脂肪酸为主（见图1和表1）。其中，亚油酸对应的甲基亚油酸酯是主要成分，其次是油酸对应的甲基油酸酯。而主要的饱和脂肪酸则是棕榈酸对应的甲基棕榈酸酯和硬脂酸对应的甲基硬脂酸酯。
结论
本研究通过结合基于设计的质量方法和中心复合设计，成功开发并优化了向日葵油纳米乳霜。该纳米乳液具有纳米级粒径特征，且胶体稳定性良好，将其加入乳霜基质后，可得到物理化学性质稳定的制剂，非常适合外用。在加速条件下，该优化后的配方三个月内仍保持良好的物理化学和胶体稳定性。
伦理合规性
本研究未涉及人类受试者或活体动物。所有实验流程，包括体外分析和稳定性测试，均遵循机构的安全标准以及良好的实验室操作规范。
数据与材料获取情况
本研究过程中生成或分析的所有相关数据均体现在本文及其补充资料中。如有需要，相应作者可提供额外的数据集。
伦理审批与受试者同意
由于本研究未涉及人类或动物受试者，因此无需进行伦理审批或获取受试者同意。
作者贡献说明
(Md Barakathulla)：概念构思、研究方法设计、初稿撰写、研究指导。(Yetukuri Koushik)：研究方法设计、验证、审稿与编辑。(Morla Siva Prasad)：数据整理、定量分析、审稿与编辑。(Nadendla Rama Rao)：实验研究、数据可视化、审稿与编辑。
作者声明
Mohammad Barakathulla：研究方法设计、定量分析、初稿撰写。
Yetukuri Koushik：概念构思、研究方法设计、验证、研究指导、审稿与编辑。
Morla Siva Prasad：数据整理、定量分析、数据可视化。
Nadendla Rama Rao：实验研究、资源协调。
CRediT作者贡献说明
Barakathulla Mohammad：初稿撰写、研究方法设计、实验研究、数据整理、定量分析。Koushik Yetukuri：研究指导、项目管理、实验研究、概念构思、定量分析、研究方法设计、软件应用、验证、数据可视化、审稿与编辑。Sivaprasad Morla：研究指导。Rama Rao Nadendla：研究指导。
利益冲突声明
作者声明，不存在任何可能影响本研究结果的财务或个人利益冲突。
致谢
作者衷心感谢印度安得拉邦古努尔市拉姆的查拉帕蒂制药科学研究所，感谢该研究所为本研究提供的设施和机会。同时，作者也要感谢各位教职员工、实验室工作人员以及家人的大力支持与鼓励，是他们让本研究得以顺利开展。
Barakathulla Mohammad|Koushik Yetukuri|Sivaprasad Morla|Rama Rao Nadendla
