Science Bulletin：巨噬细胞如何影响胃癌的免疫治疗效果

　　

免疫检查点阻断（ICB）疗法彻底改变了癌症治疗。然而，在胃癌治疗中，仍有许多肿瘤对治疗无应答，导致患者的治疗选择有限，预后也难以预测。

越来越多的研究人员认识到，治疗应答不仅取决于肿瘤细胞本身，还取决于其周围的免疫生态系统，这个复杂网络既可能维持也可能抑制抗肿瘤免疫。

近日，北京大学肿瘤医院等机构的研究人员通过单细胞测序和空间转录组学分析，发现治疗应答取决于两种功能上截然不同的巨噬细胞之间的平衡。

这项研究成果发表在《Science Bulletin》杂志上，为克服胃癌免疫耐药提供了全新的靶点和标志物。

肿瘤相关巨噬细胞（TAM）在响应微环境信号时表现出明显的功能可塑性。在其他肿瘤类型中，脂质积累会诱导促肿瘤TAM表型，并抑制T细胞功能。然而，TAM在胃癌中的作用很大程度上仍未被探索。

研究共纳入40例HER2阴性晚期胃癌患者，对38例患者的肿瘤、癌旁及外周血样本开展单细胞RNA测序，构建了超过24万个细胞的高分辨率图谱。

研究人员将TAM划分为两大核心亚群：高表达CXCL10的Mac-CXCL10和高表达OLR1的Mac-OLR1。免疫治疗应答者的肿瘤内富含Mac-CXCL10，无应答者以Mac-OLR1为主，二者比值越高，患者无进展生存期越长。

这种分类独立于传统的M1/M2分类：Mac-CXCL10呈现M1样特征，富集干扰素应答、抗原呈递通路；Mac-OLR1则高表达脂质代谢、炎症抑制通路，具备免疫抑制功能。

空间分析表明，这种平衡与T细胞免疫功能密切相关。Mac-CXCL10细胞与干扰素反应性CD8+ T细胞紧挨着（距离约65 μm），共同形成“干扰素反应性免疫中心”，该中心支持T细胞活化和抗肿瘤功能。

相反，Mac-OLR1细胞与功能性T细胞的距离则在400 μm以上。若CD8+ T细胞靠近Mac-OLR1（100 μm 范围内），会向终末耗竭表型转化，干扰素相关基因表达显著下调，丧失杀伤能力。

研究表明，肿瘤相关的代谢应激，包括氧化脂质的积累，可能促进这种状态的出现。从机制上讲，Mac-OLR1细胞大量分泌前列腺素E2（PGE2），PGE2抑制T细胞干扰素信号传导和效应功能，从而限制抗肿瘤免疫。

总的来说，这项研究通过构建胃癌免疫微环境图谱，提出Mac-CXCL10/Mac-OLR1比值可作为预判ICB疗效的新型生物标志物，同时表明低密度脂蛋白-OLR1-PGE2轴是胃癌免疫耐药的核心通路。

靶向OLR1、COX2或EP2/EP4受体，重编程巨噬细胞亚群、恢复T细胞干扰素应答，有望提升晚期胃癌的免疫治疗效果。

尽管仍需进一步的临床验证，但这项研究阐释了肿瘤微环境如何影响治疗结果，以及新的干预策略可能从何处产生。