比较性TWAS分析表明，治疗抵抗型精神分裂症在老化相关的基因表达模式上存在显著相似性，仅在具体数值上存在差异

《Schizophrenia》：Comparative TWAS suggests predominantly shared ageing-related gene expression patterns with quantitative differences in treatment-resistant schizophrenia

　　

摘要

治疗抵抗型精神分裂症影响约20–30%的精神分裂症患者，且会导致更差的临床表现和功能状况。然而，其分子机制至今仍只有部分被理解。在本研究中，我们整合了两项大型精神分裂症全基因组关联研究中的转录组范围关联研究结果：一项针对一般精神分裂症易感性，另一项则以氯氮平治疗后的表型作为治疗抵抗的替代指标。这些转录组范围关联研究结果与48组经过筛选的与衰老相关的基因集进行了比对，这些基因集涉及NAD代谢、线粒体功能、细胞衰老、突触可塑性、补体信号传导以及胶质细胞生物学等方面。在最初的分析中，无论是普通精神分裂症还是治疗抵抗型精神分裂症，都在长期增强作用、线粒体生物能量生成、NAD及Sirtuin通路、补体介导的神经元修剪以及胶质细胞相关特征方面表现出富集现象。这一模式表明不同精神分裂症表型之间存在共同的与衰老相关的脆弱性。同时，治疗抵抗型精神分裂症在这一共同结构中的关键节点上存在特定的定量差异和方向性差异。这些差异包括PPP1R1B（DARPP-32）的数值变化、PPP3CC、DRD2、DRD3、DRD5以及突触囊泡基因的更强影响、更严重的线粒体和氧化磷酸化负担、TFAM水平升高带来的更强的负向NAMPT信号、混合型的线粒体Sirtuin信号、SLC2A1水平上升以及补体相关特征的进一步富集。敏感性分析显示，尽管在经过更严格的转录组范围关联研究筛选后，大多数通路富集现象有所减弱，但正式的匹配组织关键基因检测仍证实有四个关键基因存在显著差异：TFAM、SIRT5、SLC2A1和C4A。在更广泛的对比基因集中，这些差异依然具有高度一致性。这些研究结果支持这样一种模型：治疗抵抗型精神分裂症与普通精神分裂症在整体上具有相似的与衰老相关的转录组特征，但在关键节点上存在特定的定量差异和方向性差异，这可能限制了在长期D2受体阻断作用下的神经回路适应性。所发现的基因模块为未来基于生物标志物的研究以及针对线粒体耐受力、NAD代谢和代谢灵活性开展的分层辅助试验提供了理论基础；不过，在将其应用于实际诊疗之前，还需要进行大量的独立重复实验、功能验证和临床测试。