探究皮质醇受体基因甲基化与淀粉样β蛋白水平升高的个体的大脑功能及认知表现之间的关系

《Translational Psychiatry》：Exploring the relationship between methylation of the cortisol receptor genes and brain and cognitive outcomes in individuals with elevated amyloid-β

　　

摘要

慢性心理压力被认为是阿尔茨海默病（AD）的风险因素，可能是通过皮质醇加速疾病进展来起作用的。然而，这种关联背后的分子机制仍不完全清楚。编码皮质醇受体的糖皮质激素受体和盐皮质激素受体基因（NR3C1和NR3C2）的表观遗传调控可能起着重要作用，但尚未在AD进展研究中得到探讨。因此，本研究分析了NR3C1/NR3C2基因的DNA甲基化与AD相关表型之间的关联，这些表型包括认知功能、大脑中的β-淀粉样蛋白负荷以及不同脑区的体积。研究使用了线性回归和元分析方法，在两个由认知功能正常但大脑中β-淀粉样蛋白逐渐积累的受试者群体中进行了分析，受试者总数为89至298人。此外，研究还探讨了NR3C1和NR3C2基因中的DNA甲基化是否与抑郁症状相互作用，从而影响其与AD相关表型的关联。虽然直接分析中仅观察到微弱的关联，但在考虑抑郁症状后则出现了更强的关联。交互作用分析表明，DNA甲基化与AD相关表型（认知功能、海马体体积及脑室扩张）之间的关联会因是否存在抑郁症状而有所不同。在不同研究群体中观察到了相似的趋势，尤其是在有临床意义的抑郁症状的受试者中，关联更为明显。其中一个位点（NR3C1 cg24052866）与认知功能下降有关，一个位点（NR3C1 cg08845721）与海马体体积有关，还有八个位点（NR3C1 cg21979215, cg16594263; NR3C2 cg27460943, cg17253842, cg04867484, cg10993059, cg25672354, cg27234800）与脑室扩张有关。这些初步研究结果表明，皮质醇受体基因的表观遗传变异可能以依赖于抑郁症状的方式影响AD相关的神经退行性变化。