PPARγ的激活通过调节与脊柱铜死亡相关的线粒体功能障碍及神经炎症，从而减轻神经性疼痛

《Scientific Reports》：Activation of PPARγ attenuates neuropathic pain by modulating spinal cuproptosis-associated mitochondrial dysfunction and neuroinflammation

　　

摘要

铜死亡是一种新近发现的由铜积累引发的程序性细胞死亡形式。越来越多的证据表明，铜平衡失调会促进神经炎症反应。过氧化物酶体激活受体γ（PPARγ）的激活被认为与铜死亡的调控有关；然而，它在铜死亡相关神经性疼痛中的作用仍不甚明了。本研究旨在探讨在慢性压迫损伤大鼠模型中，脊髓中的PPARγ是否能够调节铜死亡，进而影响神经性疼痛。通过机械敏感性和热敏感性测试来评估神经性疼痛行为。采用鞘内导管进行脊髓药物给药。通过透射电子显微镜观察线粒体超微结构。利用Western blotting、免疫荧光染色、二氢乙啶染色以及酶活性测定试剂盒，检测铜浓度、蛋白质表达、氧化应激、线粒体功能及炎症信号通路的情况。慢性压迫损伤会导致脊髓铜含量呈时间依赖性升高，同时铜转运相关蛋白SLC31A1、ATP7A和SCO1的表达上升，而铜死亡相关蛋白FDX1的表达则下降。这些变化伴随着线粒体结构严重损伤、活性氧积累、线粒体呼吸链复合体IV活性降低以及NF-κB信号通路的逐步激活。激活脊髓中的PPARγ可显著缓解慢性压迫损伤引起的机械性痛觉过敏和热性痛觉过敏。这一效应与铜平衡的恢复、SLC31A1、ATP7A和SCO1表达的抑制、FDX1表达的增加、线粒体功能的改善以及脊髓中NF-κB p65磷酸化的抑制有关。这些研究结果表明，PPARγ的激活可通过调节铜平衡失调、线粒体功能障碍以及与铜死亡相关的神经炎症信号通路来缓解神经性疼痛。针对PPARγ调控的脊髓铜死亡相关线粒体功能障碍和神经炎症，或许是一种治疗神经性疼痛的有效策略。