与神经发育综合征相关的转录因子UNC-3/EBF的固有作用及非细胞自主作用

《Nature Communications》：Intrinsic and non-cell-autonomous roles for the neurodevelopmental syndrome-linked transcription factor UNC-3/EBF

　　

摘要

转录因子在神经元发育中起着核心作用，但它们在表达细胞之外的功能仍不甚明了。在此，我们发现了C. elegans中胆碱能运动神经元身份的最终决定因子UNC-3具有意想不到的非细胞自主功能，其人类同源物EBF3与一种神经发育综合征有关。单细胞RNA测序显示，胆碱能运动神经元中unc-3的缺失会导致不表达unc-3的GABA能运动神经元出现显著的转录变化，而这种变化可通过恢复胆碱能特异性的UNC-3得到缓解。从机制上来看，基因网络分析表明，促再生bZIP因子CEBP-1/CEBPB是这些转录变化的关键驱动因素。在神经回路层面，unc-3的缺失会导致GABA能运动神经元出现突触和轴突路径形成缺陷，同时还会引起神经突发育基因的异常调控。最后，UNC-3不仅可直接作为转录激活因子，还能通过间接机制抑制不当的基因表达。综上，这些发现表明，最终决定因子既是神经元身份和神经回路形成的内在调节因子，也是外在调节因子，为理解与EBF3相关的神经发育疾病提供了机制框架。