《Signal Transduction and Targeted Therapy》：C-MET tyrosine kinase receptor: mechanisms, clinical applications and future perspectives in cancer therapy
肿瘤的高发病率和死亡率已造成沉重的社会和经济负担，对人类生命与社会发展构成重大全球性威胁。近年来，肿瘤的分子靶向治疗已成为研究热点。C-MET是肝细胞生长因子（HGF）的受体，在HGF/C-MET信号通路中发挥关键作用，该通路参与肿瘤细胞生长、侵袭、迁移、血管生成、上皮-间质转化（EMT）、肿瘤微环境重塑及治疗耐药等多种过程。目前已开发出多种靶向C-MET的策略，包括小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）、靶向C-MET或HGF的单克隆抗体（mAbs）、抗体-药物偶联物（ADCs）、核酸适配体、可溶性受体、天然化合物以及靶向MET的蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）。这些抑制剂在临床前和临床研究中均展现出令人鼓舞的抗肿瘤效果，其中数种已上市。然而，关于HGF/C-MET信号通路的激活机制及其与其他受体酪氨酸激酶的相互作用仍需进一步研究，这将有助于筛选适合接受这些治疗的患者。本综述全面概述了C-MET的结构、调控、信号通路及功能，以及C-MET抑制剂的最新进展，为癌症治疗提供有价值的见解。
**C-MET的结构与功能及其配体**
C-MET的天然内源性配体为肝细胞生长因子（HGF），最初在大鼠血清中被鉴定，随后在人类血浆中被表征。HGF又称离散因子（SF）、肝细胞生成素A（HPTA）、成纤维细胞来源的肿瘤细胞毒性因子（F-TCF）及DFNB39，由位于7q21.11的人类HGF基因编码，包含20个外显子，产生约71 kDa的蛋白质。HGF以无活性的单链前体pro-HGF形式合成，经蛋白水解切割形成由二硫键连接的重链（α链）和轻链（β链）组成的活性异二聚体。α链包含N端（N）结构域和四个kringle结构域（K1-K4），介导受体结合与激活。此外，β链含有一个催化失活的丝氨酸蛋白酶同源（SPH）结构域，为高效HGF/C-MET信号转导所必需。HGF主要由间充质基质细胞分泌，属于肽酶S1家族中的纤溶酶原亚家族，利用SPH结构域中的低亲和力结合位点及N和K1结构域中的高亲和力位点作为C-MET受体的唯一配体，触发众多细胞过程。
C-MET又称MET、AUTS9、RCCP2、DFNB97和肝细胞生长因子受体（HGFR），由人类MET基因（MET原癌基因）编码。MET基因于1980年代中期首次在化学转化的骨肉瘤细胞系中被鉴定为原癌基因，发现其与核孔复合体亚基TPR融合。该融合体TPR-MET将TPR的寡聚化结构域与MET的胞内激酶结构域连接，导致组成性酪氨酸激酶活性和致癌转化。通过分子克隆，完整的MET癌基因被测序并定位至染色体7q21-31，包含24个外显子。其产物MET受体是一个170 kDa的单链前体蛋白（pro-MET），翻译后被切割形成由50 kDa胞外α亚基和145 kDa单次跨膜β亚基组成的二硫键连接二聚体。MET的胞外区包含三个主要功能结构域：信号素（SEMA）结构域，涵盖整个α亚基和部分β亚基；丛蛋白-信号素-整合素（PSI）结构域；以及四个免疫球蛋白-丛蛋白-转录（IPT1-4）结构域。MET的SEMA结构域包含其配体HGF的特异性结合位点，HGF与MET在此结构域的相互作用对激活多种下游信号通路至关重要。MET的胞内区包含三个关键结构域：近膜（JM）结构域，通过S985和Y1003的磷酸化促进MET泛素化和降解，负向调节激酶活性；酪氨酸激酶（TK）结构域，其中Y1234和Y1235的磷酸化通过转自磷酸化增强激酶活性；以及多功能对接位点（MFDS），在Y1349和Y1356磷酸化后招募下游信号分子和适配蛋白，包括SHP2、生长因子受体结合蛋白2（GRB2）、GRB2相关结合蛋白1（GAB1）和磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）。
**MET基因表达的调控**
MET基因的表达通过多种机制调控，包括表观遗传修饰如DNA甲基化和组蛋白乙酰化、转录因子（如Sp1和Ets-1）、选择性剪接、microRNAs、蛋白质翻译等。MET基因扩增或功能障碍与肿瘤发生、进展、转移和耐药等病理状况相关，因此理解MET调控对开发靶向治疗至关重要。
MET表达增加通常与低甲基化和组蛋白乙酰化相关。DNA甲基化涉及将甲基基团转移至CpG岛中的胞嘧啶，阻断转录因子可及性并抑制转录。据报道，MET基因在胰腺导管腺癌（PDAC）中呈低甲基化并过表达，这与不良生存相关。组蛋白乙酰化由组蛋白乙酰转移酶催化，中和组蛋白N末端赖氨酸残基的正电荷，减少组蛋白与DNA间的相互作用，使转录因子和RNA聚合酶更容易接近靶调控区域。
转录后，MET mRNA在进入细胞质前被选择性剪接成多种不同的mRNA种类，其翻译受超过30种microRNAs调控。在这些剪接变体中，主要的8 kb转录本编码170 kDa单链pro-MET蛋白，随后被切割为α和β链，两者通过二硫键连接形成二聚体，在高尔基体中经历N-或O-连接糖基化并被转运至膜上。其他剪接变体也有报道，其中一些（如7 kb转录本）不产生蛋白质产物，而另一些可能具有生物学意义。例如，缺失外显子7和8的MET mRNA（MetΔ7-8）编码一种在特定高级别胶质瘤中组成性激活的胞质MET亚型。缺失外显子13的Δ13Met编码一种截短的胞外蛋白，抑制MET信号传导。
在与其配体HGF结合后，MET激酶活性通过磷酸化向下游传递。磷酸化的MET随后被内化和降解，并可通过蛋白酶体、内体或溶酶体途径循环利用。此外，MET蛋白的稳态水平和活性受自动调节以及其他膜受体（如表皮生长因子受体和G蛋白偶联受体）通过串扰和转激活机制发出的信号的调控。
约3%的西方和东方国家肺腺癌患者携带MET外显子14跳跃突变（METΔex14）。外显子14编码MET受体胞内跨膜结构域的一部分，如酪氨酸1003（Tyr 1003，Y1003）。MET蛋白在Y1003处的磷酸化可招募Cbl家族中的E3泛素连接酶c-Casitas B系淋巴瘤（Cbl），导致MET泛素化、内化和降解。因此，携带METΔex14突变的个体可能表现出MET蛋白表达和活性增加，因为该突变保护MET免于降解。有趣的是，METΔex14也见于其他类型的肺部肿瘤（2.3%）、脑胶质瘤（0.4%）和原发灶不明癌（0.4%）。
除HGF外，MET也可被其天然亚型NK1激活。与HGF通过不对称的2：2 MET：HGF复合物诱导受体激活不同，NK1形成稳定的二聚体，以对称装配桥接两个MET分子。这种对称相互作用使两个MET受体紧密接近，实现最佳受体激活及随后胞内激酶结构域关键酪氨酸残基的转自磷酸化，从而启动细胞增殖、迁移和生存所必需的下游信号通路。
**circMET的非经典调控**
近期研究揭示了环状RNA（circRNA）在MET通路调控中的重要作用。环状RNA是一类通过反向剪接产生的共价闭合非编码RNA，缺乏5‘帽和3’poly(A)尾，可通过microRNA海绵或蛋白支架等机制调控基因表达，并参与上皮-间质转化（EMT）、耐药和免疫逃逸等多种致癌过程。
其中，源自MET基因的环状RNA circMET近来因其在癌症生物学中的作用而受到关注。CircMET在多种癌症中上调，包括肝细胞癌（HCC）、肾细胞癌（RCC）、结直肠癌（CRC）和非小细胞肺癌（NSCLC），并作为microRNA海绵调节MET信号和其他致癌通路。例如，在HCC中，circMET（hsa_circ_0082002）通过miR-30-5p/Snail/DPP4/CXCL10轴促进EMT和免疫逃逸。
此外，circMET还作为蛋白质编码RNA。Zhong等人的研究鉴定了一种由circMET编码的新型蛋白亚型MET404，由404个氨基酸组成，能够直接与MET β亚基相互作用形成组成性激活的MET受体复合物，且不依赖HGF刺激。这种翻译由circMET上的N?-甲基腺苷（m?A）修饰介导，并依赖于m?A阅读器YTHDF2，驱动MET404的非帽依赖性翻译，为MET激活提供了非经典机制并促进肿瘤进展。此外，针对MET404的中和单克隆抗体（抗MET404 mAb）在临床前胶质母细胞瘤模型中显示出强效抗肿瘤效果，并与常规MET抑制剂联合使用时表现出协同效应。这些发现突显了circRNA在MET调控中的新层面复杂性，并拓展了靶向经典和非经典MET信号通路的潜在治疗途径。
**HGF/MET信号通路**
与HGF结合后，MET发生同源二聚化和激活环中Y1234和Y1235的转自磷酸化，以及近膜区Y1003的磷酸化，诱导对接位点Y1349和Y1356的二级磷酸化。这些磷酸化位点通过SH2介导的相互作用招募关键信号蛋白，如GRB2、GAB1、SRC、PI3K的p85亚基、磷脂酰肌醇特异性磷脂酶Cγ（PLCγ）、信号转导与转录激活因子3（STAT3）和Shc。这进而激活许多下游信号通路，如三种丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，包括细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）、Jun氨基末端激酶（JNK）和p38 MAPK通路，以及STAT3、核因子κB（NF-κB）、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/AKT/mTOR）、Rho样GTP酶和SRC/黏着斑激酶（SRC/FAK）级联。这些通路驱动增殖、存活、迁移和分化等细胞反应，在正常条件下对早期胚胎发育、伤口愈合和组织重塑等生理过程至关重要，但在失调时则促进肿瘤发生。
无翅型相关整合位点（Wnt）/β-catenin通路也在功能上整合于MET信号下游。MET激活抑制GSK3β介导的β-catenin磷酸化，导致β-catenin在细胞质中积累并转位至细胞核，从而增强Wnt/β-catenin转录活性。这进而诱导Myc、Cyclin D1和MMP-7等下游靶基因的上调。在HCC中，MET与β-catenin激活或AXIN1缺失协同，通过YAP/TAZ信号驱动肿瘤生长。MET（卡博替尼）和Wnt/Hippo通路（G007-LK）的联合抑制在HCC模型中显示出协同抗肿瘤效果。
HGF/MET信号通路可被多种信号放大器和共受体增强。例如，多适配蛋白GAB1被招募并磷酸化以维持MET信号，通过直接结合MET或间接经由GRB2实现。磷酸化的GAB1招募PI3K、含SH2结构域的磷酸酶2（SHP2）和PLCγ等效应分子，放大下游信号。共受体CD44v6对激活MET依赖的RAS/MAPK通路至关重要，将MET与F-肌动蛋白细胞骨架连接并招募SOS（一种激活RAS的鸟嘌呤核苷酸交换因子）。此外，丛蛋白B1在与信号素4D结合时可独立于HGF转激活MET，促进侵袭和血管生成。MET激活后还可启动α6β4整合素复合物的磷酸化，该复合物作为招募关键信号适配体（SHC、PI3K和SHP2）的支架，放大HGF介导的PI3K、RAS和SRC等下游效应分子的激活，最终驱动侵袭行为和锚定非依赖性增殖。
MET与其他RTK（包括转化生长因子-β（TGF-β）、EGFR、HER-2、HER-3、AXL、RET、RON、erb-b2受体酪氨酸激酶（ERBB2）、血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）和胰岛素样生长因子受体（IGFR））之间的广泛串扰导致额外的信号反应调节。在MET扩增的癌症如NSCLC中，MET可与这些受体形成异二聚体复合物，这些复合物通常以MET依赖方式高度磷酸化并有助于持续的致癌信号。此外，MET已被证明通过受体异二聚化和相互磷酸化与AXL等RTK相互作用，其中MET激酶活性介导HGF刺激下AXL的磷酸化。除直接物理相互作用外，RTK之间的侧向信号也有报道。例如，EGFR激活可通过下游信号级联（如c-Src通路）导致MET表达和磷酸化增加，即使在缺乏HGF的情况下也是如此。这些相互作用扩展了MET驱动的致癌通路的多样性，增强了对靶向治疗的耐药性，并促进肿瘤侵袭性。
**HGF/MET信号在肿瘤发展中的作用**
HGF/MET轴的失调与上皮来源癌症（如肺癌、胰腺癌、卵巢癌、肝癌、CRC、乳腺癌和胃癌）的发生和转移相关。多种分子机制可导致这种失调，包括基因扩增（增加MET拷贝数并增强信号）、点突变（特别是外显子14跳跃突变，损害CBL介导的降解并延长MET受体稳定性）、基因融合（通过染色体内或染色体间重排产生组成性激活的嵌合蛋白，常涉及7号染色体）。值得注意的是，尽管MET融合相对罕见，但已在包括胶质母细胞瘤和NSCLC在内的多种恶性肿瘤中被鉴定，并在临床病例报告中显示出对克唑替尼等MET抑制剂的可观但有前景的反应。此外，蛋白过表达和异常配体产生（如通过自分泌或旁分泌机制过量分泌HGF）可导致MET通路的持续激活。此外，其他RTK（包括EGFR、VEGFR-2、IGFR和RON）对MET的转激活进一步促成不依赖配体的MET信号。总之，这些机制促进肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭、血管生成、EMT、免疫逃逸、癌症干性和治疗耐药。
**MET促进肿瘤增殖**
MET的多种激活模式可导致癌症中HGF/MET信号失调，从而诱导肿瘤细胞增殖。缺氧诱导的MET原癌基因过表达和激活，以及放大的HGF信号，共同促进侵袭性肿瘤细胞生长。MET转录增加、MET扩增和MET过表达均为导致HGF/MET信号失调的激活模式，随后促进HCC的增殖、再生和存活。在透明细胞肉瘤（CCS）中，由染色体易位产生的EWS/ATF1融合基因激活黑色素细胞主转录因子MITF，进而促进MET表达并触发HGF/MET信号，驱动CCS细胞生长、存活和侵袭。此外，髓母细胞瘤（MB）细胞中HGF诱导的MET受体激活导致组织因子（TF）表达，通过促进临时纤维蛋白基质形成进一步促进肿瘤增殖。
**MET介导迁移和侵袭**
HGF/MET通路通过多种机制在肿瘤侵袭和转移中起关键作用。缺氧通过激活HIF-1α介导的通路触发MET信号，诱导EMT并增强PDAC和HCC的侵袭能力。在CRC中，结肠腺瘤和原发肿瘤中观察到MET扩增和过表达，MET表达从正常上皮到腺瘤、癌和转移逐步升高。该通路对CRC远处转移至关重要，因为MET扩增增加转移潜力。MET过表达推动CRC肝转移的侵袭，MET转激活通过SOX13介导促进转移。此外，在CRC组织中上调的GAPLINC通过调节MET信号促进细胞迁移和侵袭。在NSCLC中，TIGAR通过增强磷酸戊糖通量保护细胞免受ROS诱导的凋亡，而TIGAR的基因消融通过调节MET受体信号在体外和体内抑制NSCLC模型的侵袭和转移潜力。在胃癌中，比较分析显示MACC1和MET在原发肿瘤中与淋巴结转移共表达升高，提示MACC1通过HGF/MET通路增强转移。该通路还通过VEGF-C/VEGF-D/VEGFR-3轴促进胃癌淋巴管生成和淋巴结转移。此外，HGF/MET信号通过TF上调和TF介导的非止血信号促进MB细胞迁移和侵袭。失调的HGF/MET通路也介导肺腺癌（LUAD）和乳腺癌的侵袭和转移，分别影响细胞-基质黏附、干细胞特性和肿瘤微环境（TME）。
**MET促进血管生成**
MET通过激活PI3K/AKT和MAPK/ERK通路促进血管生成，刺激内皮细胞增殖、迁移和基质金属蛋白酶（MMP）表达以支持新生血管形成。HGF/MET信号在缺氧条件下与VEGF协同作用，通过增强血管形成和内皮迁移驱动肿瘤血管生成。在肺腺癌小鼠模型中，VEGFR和MET通路的双重抑制已显示出延缓耐药和维持血管完整性的潜力。
**MET影响EMT过程**
研究表明MET参与多种癌症的EMT。HGF/MET信号通路刺激肿瘤细胞运动、迁移和侵袭。MET通过PI3K和MAPK通路调节E-钙黏蛋白/波形蛋白表达，促进细胞增殖和迁移。例如，Xu等人发现MET/AKT/GSK-3β/Snail通路通过miR-433促进膀胱癌EMT。MET还通过与TGF-β信号轴的相互作用促进EMT。在肌层浸润性膀胱癌中，HGF激活c-Src，后者磷酸化SMURF2并破坏其与SMAD7的相互作用，导致TGF-β受体稳定化和持续TGF-β信号，最终驱动EMT和侵袭。体内阻断TGF-β信号已被证明可预防肿瘤侵袭，提示MET和TGF-β抑制剂联合治疗癌症可能获益。
此外，自分泌或旁分泌HGF（通常来自癌相关成纤维细胞（CAFs））对MET的激活与胃癌、CRC和肺癌的EMT和治疗耐药相关。在NSCLC中，CAF来源的HGF与IGF-1共同激活ANXA2信号轴，诱导EMT和对抗EGFR治疗的耐药，而沉默ANXA2可逆转这种EMT表型。在CRC中，CAF分泌的HGF增强RAS野生型肿瘤的EMT和对抗EGFR治疗的耐药。此外，在BRAF突变黑色素瘤中，CAF分泌的HGF激活MET并导致MAPK/PI3K信号级联的再激活，产生对BRAF抑制剂的先天耐药。
**MET重塑肿瘤微环境**
MET在免疫中发挥双重作用，既可作为免疫抑制剂，也可作为免疫反应刺激剂，但以免疫抑制效应为主。HGF/MET通路驱动EMT，改变肿瘤细胞形态，调节细胞间黏附分子，使肿瘤细胞能够适应并在TME中生存。此外，它调节免疫细胞浸润并促进免疫抑制，从而塑造TME的免疫抑制性质并削弱有效的抗肿瘤免疫反应。
例如，癌细胞中MET过表达可被CD8+细胞毒性T细胞识别为肿瘤相关抗原（TAA），触发免疫系统激活。然而，在大多数情况下，HGF/MET信号通路抑制细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）的肿瘤杀伤活性。通过促进癌细胞的糖酵解表型，该信号通路增加乳酸分泌，抑制CTL功能。因此，抑制MET可增加肿瘤浸润T细胞的数量和活性，增强其活性并改善免疫治疗疗效。
许多研究关注HGF和MET对树突状细胞（DCs）的影响。HGF/MET信号增强DC黏附、迁移和促耐受功能，同时抑制其抗原呈递能力。PI3K/AKT通路和Bruton酪氨酸激酶在介导HGF对DC激活的抑制作用中起关键作用。此外，HGF促进IL-10的释放并上调DC中吲哚胺2，3-双加氧酶1（IDO1）的表达，从而抑制T细胞克隆扩增，增强Treg扩增，并促成免疫抑制性TME。TME中升高的IL-10水平可进一步破坏DC分化并增加DC凋亡，保护肿瘤细胞免受CD8+T细胞细胞毒性。
中性粒细胞中的HGF-MET轴也表现出促肿瘤和抗肿瘤双重活性，主要作用是抑制抗肿瘤免疫反应。研究表明，抑制MET信号可减少中性粒细胞介导的免疫抑制并增强免疫治疗疗效，特别是在与免疫检查点阻断联合使用时，如在膀胱癌模型中观察到的那样，可增强CD8+T细胞反应。相反，中性粒细胞中HGF/MET的激活（通常由肿瘤来源的TNF-α等炎症刺激触发）可刺激向肿瘤的趋化性和一氧化氮释放，帮助破坏肿瘤细胞。
同样，HGF/MET信号抑制肿瘤相关M1巨噬细胞并使单核细胞向免疫抑制性M2巨噬细胞极化。此外，HGF/MET通路已被证明通过PI3K/Akt、MAPK和MET/ERK等机制维持PD-L1表达，导致T细胞耗竭和免疫耐受。在NSCLC中，MET过表达与PD-L1表达升高以及PDCD1LG2和SOCS1等免疫抑制基因表达增加相关。同样，在HCC、肾癌、胰腺癌和胶质母细胞瘤中，MET激活通过多种通路（如MAPK/NF-κBp65、Ras-PI3K和STAT1通路）增强PD-L1表达。MET与PD-L1之间的这种相互作用不仅促进肿瘤免疫逃逸，还与多种癌症类型的不良预后相关。
**HGF/MET信号通路在癌症干性中的作用**
越来越多的证据强调HGF/MET信号通路在调节多种恶性肿瘤（包括乳腺癌、CRC、HCC、胰腺癌、前列腺癌和胶质母细胞瘤）中癌症干细胞（CSC）特性方面的关键作用。CSC是一小部分具有高度致瘤性的细胞，其特征是自我更新、分化、重现肿瘤异质性和抵抗治疗的能力。与正常成人组织中MET表达低或在组织修复期间条件性诱导不同，MET在许多晚期癌症中组成性过表达并在CSC中富集，促进其侵袭性和治疗耐药。
在功能上，MET激活参与PI3K/AKT、STAT3、Wnt/β-catenin、Notch和c-MYC等关键下游效应分子，这些对CSC的维持和存活至关重要。例如，在头颈鳞状细胞癌（HNSCC）和结肠癌模型中，MET激活通过β-catenin依赖性转录驱动CSC特性，而PF-2341066抑制MET可抑制CSC群体。值得注意的是，Wnt通路中的受体frizzled class receptor 8（FZD8）在MET下游通过ERK/c-Fos级联上调，并可部分挽救细胞免于MET抑制，表明Wnt通路内存在反馈激活。此外，在TME中，MET阳性肿瘤细胞与星形胶质细胞和CAFs等基质成分之间的空间和细胞相互作用有助于维持CSC特性。例如，在胰腺癌中，星状细胞和癌细胞之间的HGF/MET信号诱导干性标志物（如NANOG、OCT-4、SOX-2）并通过HK2诱导维持糖酵解代谢。在HCC中，CAF来源的HGF通过MET/ERK/FRA1/HEY1信号轴促进肝肿瘤起始细胞自我更新和HCC进展。在结肠腺癌中，基质肌成纤维细胞分泌的HGF已被证明可激活β-catenin依赖性转录，从而增强克隆形成能力并在更分化的肿瘤细胞中恢复CSC特性。后续复制研究证实了总体趋势，尽管部分结果未达到统计学显著性。
最近的单细胞RNA测序研究揭示，巨噬细胞亚群（Mac_1）通过HGF/MET信号促进骨骼肌干细胞增殖，这一过程可因衰老导致HGF表达减少而受损。在胰腺癌中，工程化靶向MET的嵌合抗原受体（CAR）-巨噬细胞可选择性地消除MET阳性CSC，抑制VEGFA/FGF2/ANGPT分泌，并在体内抑制肿瘤生长和血管生成。这些发现突显了MET阳性CSC作为精准免疫治疗可行靶点的潜力。
**MET与癌症治疗耐药相关**
HGF/MET信号的失调在驱动各种癌症类型的耐药中起关键作用，显著影响治疗效果。在HCC中，HGF/MET轴通过调节代谢和自噬促进化疗耐药，可通过MET抑制剂与自噬抑制剂联合使用来逆转。此外，缺氧诱导的MET/β1整合素复合物形成通过增强纤连蛋白相互作用促进乳腺癌和胶质母细胞瘤的侵袭性耐药。另外，在BRAF突变黑色素瘤、CRC和胶质母细胞瘤中，TME通过HGF依赖性MET激活驱动对RAF抑制剂的先天耐药。在EGFR突变NSCLC中，MET扩增约占EGFR抑制剂获得性耐药的20%，主要通过MET/ERBB3/PI3K信号通路。Wnt/β-catenin信号也被认为是这种情况下耐药的关键因素。MET驱动的Wnt信号激活上调多药耐药蛋白并刺激β-catenin核积累，形成促进肿瘤进展的正反馈环路，降低EGFR-TKIs和MET抑制剂两者的疗效，这解释了双重EGFR-MET抑制的有限成功，并突显了联合靶向Wnt/β-catenin通路以克服耐药的潜在益处。
HGF/MET轴也与放疗抵抗有关。特定的MET突变（如Y1253D）与口咽鳞状细胞癌的放疗抵抗相关。在乳腺癌细胞中，CAF分泌的HGF激活MET信号通路促进EMT、细胞生长和放疗抵抗。类似地，HGF已被证明可增加横纹肌肉瘤细胞系的化疗和放疗抵抗。
**MET表达与患者预后的关系**
先前研究已证明MET在多种癌症类型中的预后价值，包括NSCLC、三阴性乳腺癌（TNBC）、CRC、胃癌、胃食管腺癌（GEC）、食管癌、HNC、HCC、RCC和宫颈癌。
在NSCLC中，异常MET信号通路可由一系列事件引起，如MET或HGF蛋白过表达、MET扩增、种系或体细胞MET突变、MET基因重排，或下游通路或调节因子的变异，与患者不良预后相关。此外，多项临床试验表明NSCLC患者靶向MET通路的治疗获益。携带MET改变的NSCLC患者对MET抑制剂敏感，扩增水平与这些药物的治疗效果正相关，MET扩增水平较高的患者可能获得更长的无进展生存期（PFS）。
在乳腺癌中，较高的MET表达与肿瘤大小、淋巴结受累和较差生存结局正相关。一项III期临床试验（NCT01908426）发现，HCC患者中MET水平升高与总生存期（OS）降低相关。这一结果与一项包含1408例HCC患者的系统荟萃分析一致，该分析显示MET表达升高的患者PFS和OS显著较差。
在胃癌患者中，MET改变与不利预后相关。一项包含14项独立研究、涉及2258例I-IV期胃癌患者的荟萃分析显示，MET扩增增加与OS降低相关（风险比（HR）=2.82，95%置信区间（CI）=1.86-4.27，p<0.05）。An等人报道MET过表达患者的中位OS和PFS显著短于未过表达者。此外，Jin等人报道MET改变患者在接受PD-1免疫治疗时更易发生免疫相关不良事件（irAEs）。
MET在结肠癌患者中的预后作用仍存在争议。一些研究将高MET表达与不良预后（包括较短OS和晚期肿瘤分期）联系起来，而其他研究未发现显著关联。这种差异可能源于研究设计、患者队列和MET评估方法的差异。值得注意的是，一些研究表明MET的预后影响可能取决于其他因素，如肿瘤定位、与RON等其他标志物的共表达，或其转移和免疫调节中的作用。需要进一步研究以阐明MET在CRC中的作用并优化其作为预后生物标志物的使用，特别是通过标准化评估方法和全面的分子谱分析。
**MET靶向治疗**
目前存在几种类型的MET抑制剂，包括小分子抑制剂、靶向MET或HGF的单克隆抗体、抗体-药物偶联物（ADCs）、核酸适配体、可溶性受体、天然化合物和靶向MET的蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）。
**MET小分子抑制剂**
基于MET在肿瘤生长、血管生成、侵袭和转移中的作用，MET可作为癌症治疗的理想靶点。目前，全球临床试验数据库（www.clinicaltrials.gov）中注册了数千项MET抑制剂的I、II和III期临床试验。大多数小分子抑制剂是ATP竞争性抑制剂，可同时靶向多种激酶，只有一小部分选择性抑制MET。这些抑制剂不仅在体外以低浓度（nM范围）抑制MET驱动的肿瘤细胞系增殖，而且在相关肿瘤异种移植模型中表现出抗肿瘤和抗转移效果。在临床环境中，它们也在肉瘤、RCC和NSCLC患者中显示出良好疗效，因此已上市。
MET抑制剂根据其结构特征和与激酶的结合模式分为三类。I型抑制剂是ATP竞争性的，以U形结构结合MET蛋白的ATP结合口袋，通过氢键与铰链区氨基酸残基（Pro 1158、Tyr 1159和Met 1160）相互作用。它们对MET激酶的选择性通过额外氢键和与DFG基序及激活环残基的π-π堆积进一步增强，导致有限的脱靶活性。II型抑制剂也是ATP竞争性的，但作为多靶点抑制剂发挥作用，以更延伸的构象结合MET蛋白，分子量更大且亲脂性更高。通常，这类抑制剂有四个部分，具有两个显著特征：首先，包含一个五原子桥接头，有六个化学键；其次，接头由氢、氧和氮原子组成，使其可作为氢键供体或受体。III型抑制剂是非ATP竞争性的，结合MET的非活性形式，将MET稳定在自抑制状态。
**I型MET抑制剂**
克唑替尼（PF-02341066，XALKORI，辉瑞开发）是一种靶向MET、ALK和ROS的多靶点蛋白激酶抑制剂。与基于培美曲塞加铂类的化疗（中位生存时间：7个月）相比，它显著延长了患者的PFS（中位生存时间：10.9个月），HR为0.45（95% CI：0.35-0.6，p<0.001）。克唑替尼在携带MET外显子14突变的NSCLC患者和携带MET改变的晚期转移性1型乳头状肾细胞癌（PRCC1）患者中显示出显著的抗肿瘤疗效。克唑替尼是FDA批准的唯一一种I型MET抑制剂，用于治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性或ROS1重排阳性的局部晚期或转移性NSCLC。针对乳头状肾细胞癌（PRCC）、NSCLC、2型神经纤维瘤病和进行性前庭神经鞘瘤的II/III期临床试验正在进行中。
卡马替尼（INC280，INCB028060，Incyte公司和诺华制药公司开发）是一种高选择性MET抑制剂（IC50=0.13 nM），具有强中枢神经系统（CNS）穿透性。它抑制MET通路主要下游效应分子的磷酸化，包括ERK1/2、AKT、FAK、GAB1和STAT3/5，并在耐受良好的剂量下使MET依赖性（扩增/自分泌）肿瘤异种移植模型消退。在PDAC细胞系中，照射可诱导MET表达，导致侵袭和迁移等恶性特征增强。放疗也被证明可提高肿瘤小鼠模型中磷酸化MET的水平，口服卡马替尼可抑制该水平。卡马替尼表现出抗肿瘤活性和可接受的安全性。研究显示其在携带MET外显子14跳跃突变的晚期NSCLC患者中具有显著抗肿瘤疗效，特别是在初治个体中。它还在CNS中具有良好活性，颅内缓解率为54%。因此，卡马替尼于2020年5月6日获得FDA批准，用于携带MET外显子14跳跃突变且总缓解率（ORR）为41%的患者。此外，卡马替尼在先前克唑替尼治疗后携带MET改变的NSCLC中显示出抗肿瘤活性，可能归因于重叠的耐药机制。EGFR和MET的双重抑制在获得性EGFR突变的NSCLC患者中已显示出抗肿瘤活性。卡马替尼目前正在多种实体瘤的临床试验中研究，包括乳腺癌、泌尿生殖系统肿瘤、NSCLC、转移性去势抵抗性前列腺癌（CRPC）、HCC、甲状腺癌和软组织肉瘤。最常见的不良反应为轻度恶心、外周水肿、皮疹、便秘、疲劳和脂肪酶升高。
赛沃替尼（AZD 6094，HMPL-504，Volitinib，阿斯利康、和记黄埔医药、NCI和广州医科大学附属第一医院开发）是一种强效、高选择性MET TKI（IC50=4.0 nM）。赛沃替尼治疗在所有三种MET失调的胃癌患者来源异种移植（PDX）模型中导致MET信号的药效学调节和肿瘤停滞。赛沃替尼还在无胸腺裸鼠的人胶质瘤异种移植模型中显示出有效的抗肿瘤活性。一项Ib期研究表明，赛沃替尼与吉非替尼/奥希替尼联合在MET扩增、EGFR突变阳性晚期NSCLC患者中具有可接受的风险-获益特征和令人鼓舞的抗肿瘤活性。II期研究表明，赛沃替尼在携带MET外显子14跳跃突变的NSCLC患者中显示出良好的临床疗效。因此，赛沃替尼于2021年6月22日获得中国国家药品监督管理局批准。此外，赛沃替尼在II/III期研究中显示出对MET驱动的PRCC患者的抗肿瘤活性。赛沃替尼目前正在进行多种实体瘤的临床试验，包括胃癌和食管胃交界处腺癌、PRCC和NSCLC。
福瑞替尼（XL880，EXEL-2880，GSK1363089，GSK开发）是一种靶向MET、AXL、VEGFR、ROS、RON和TIE-2的多激酶抑制剂。最初的I期临床试验确定了福瑞替尼240 mg的推荐剂量，在14天周期的前5天给药。该方案在40名患者中产生3例部分缓解和22例疾病稳定，证实了福瑞替尼的安全性和抗肿瘤活性。几项I/II期研究也提供了福瑞替尼治疗晚期PRCC、TNBC、NSCLC和HCC患者肿瘤退缩的证据。然而，一项胃癌II期研究显示，福瑞替尼作为单药在MET扩增的转移性胃癌患者中疗效不足，强调需要更深入地了解胃癌的发生机制和完善患者选择标准。福瑞替尼的毒性特征总体可控，疲劳和高血压是最常见的副作用。
特泊替尼（Tepmetko，MSC2156119J，Criterium公司/默克KGaA/忠北国立大学医院/EMD Serono研发所/M.D. Anderson Cancer开发）是一种高选择性、强效ATP竞争性MET抑制剂，与测试的241种其他激酶中的236种相比，
