通过计算方法识别具有潜在抑制口蹄疫病毒3C蛋白酶活性的黄酮类植物化学物质

《Scientific Reports》：Computational identification of flavonoid phytochemicals as potential inhibitors of foot-and-mouth disease virus (FMDV) 3C protease

　　

摘要

口蹄疫仍然对全球家畜健康构成持续威胁。口蹄疫病毒中的3C蛋白酶对于病毒的多蛋白加工至关重要，同时也有助于病毒逃避免疫系统，因此3C蛋白酶成为抗病毒药物研发的理想靶点。在本研究中，我们采用了一种综合性的计算机模拟方法，结合南非天然化合物数据库的结构基础虚拟筛选、分子动力学模拟以及结合自由能计算，来寻找能够抑制口蹄疫病毒3C蛋白酶的植物化学抑制剂。虚拟筛选结果显示，有6种黄酮类植物化合物与3C蛋白酶活性位的结合亲和力较高。其中，Nepetin（SANC01131）和SANC00351被视为最具潜力的先导化合物，其对接得分分别为-10.26和-9.09千卡/摩尔。详细的相互作用分析表明，这两种化合物能与包括His46、Asp144、Gly184和Glu50在内的关键催化及底物识别残基形成稳定的氢键和π–π相互作用，这为其抑制活性提供了依据。ADMET分析显示，这些化合物具有良好的口服生物利用度，预测毒性较低，且符合利平斯基五规则。后续的分子动力学模拟表明，Nepetin在3C蛋白酶结合口袋中保持出色的结构稳定性，其均方根偏差值较低，构象变化很小，在400纳秒的模拟时间内始终保持紧凑结构。通过MM/GBSA方法计算的结合自由能进一步支持了这一结论，Nepetin的总结合自由能最为理想，为-34.27±0.2千卡/摩尔。这项计算机研究提示，Nepetin可能是一种极具前景的植物源口蹄疫病毒3C蛋白酶抑制剂；不过，仍需进一步的实验验证来确认其抗病毒效果和治疗潜力。总体而言，这些研究结果表明，基于植物化学物质的抗病毒药物可以补充现有的疫苗接种计划，为口蹄疫控制提供综合策略，尤其是在那些面临病毒持续存在和反复爆发的地区。