综述：脑疾病诊疗一体化创新策略：神经退行性疾病与衰老中神经血管单元相关病理改变的新见解

《International Journal of Molecular Sciences》：Theranostic Innovative Strategies for Brain Diseases: New Insights on Neurovascular Unit-Associated Pathological Changes in Neurodegenerative Disorders and Aging

　　

中枢神经系统（CNS）疾病是当前医疗保健领域面临的重大挑战，衰老是其首要危险因素。当前临床管理仍以对症干预为主，而疾病晚期诊断与血脑屏障（BBB）的存在限制了治疗 efficacy。本综述系统整合了神经诊疗一体化——即诊断与治疗功能集成的平台——领域的新兴创新成果，聚焦于神经血管单元（NVU）作为核心致病驱动因素及治疗靶点。现有证据表明，NVU与BBB功能障碍是阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症及亨廷顿病的早期事件，常早于经典神经病理标志物出现。综述重点阐述了纳米技术、工程化纳米颗粒（NPs）及微RNA（miRNAs）作为精准工具在早期检测与靶向CNS递送中的潜力，并讨论了人工智能（AI）在推动个性化、预测性医疗中的变革性影响。从通用的“一病一药”模式向以患者为中心、靶向早期NVU改变的策略转变至关重要。整合AI、纳米技术及NVU靶向策略，为开发有效的个性化疾病修饰疗法提供了可行路径。

1. 1.
   现有研究范式与迫切需求
   诊疗一体化概念由Funkhouser于1998年首次提出，最初在肿瘤学领域发展，现已逐步拓展至中枢神经系统（CNS）疾病，尤其是神经退行性疾病（NDs）这一医学前沿领域。阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）及亨廷顿病（HD）等NDs是21世纪最重大的医疗挑战之一，长期残疾、生活自理能力丧失及医疗照护需求增长带来了沉重的社会与经济负担。尽管年龄标化的神经系统疾病死亡率及伤残调整寿命年（DALY）率近几十年有所下降，但绝对负担持续上升，且随全球人口老龄化将进一步加剧。卒中与偏头痛作为全球DALY负担排名靠前的疾病，均源于神经血管单元（NVU）功能障碍，前者反映了BBB损伤对当前全球健康的即时影响，后者则体现了NVU长期功能衰竭导致的慢性脑损伤。NVU通过维持BBB完整性及调控脑血流保障脑稳态，其损伤可引发脑炎症、神经元损伤及屏障渗漏，贯穿多种脑疾病进程。NDs的发病具有显著年龄依赖性，发病率与患病率随年龄增长显著升高，这与累积性分子细胞损伤、修复机制受损、慢性炎症及生理韧性进行性丧失密切相关。但神经退行性变不应仅被视为衰老相关疾病，其病理过程可能是全生命周期风险因素的累积结果，尤其易感窗口期的暴露影响显著，其中神经发育期是高度易感阶段，环境扰动可导致脑结构与功能的持久改变，影响数十年后的疾病易感性。遗传学研究显示，NDs的遗传模式复杂，除HD为明确单基因孟德尔遗传外，AD与PD的家族性病例仅占5%–10%，其余为散发性晚发型，全基因组关联研究（GWAS）已鉴定出数千个与疾病风险相关的常见变异，提示疾病异质性。即使携带相同高外显率突变的个体，其外显率、发病年龄及疾病轨迹也存在显著异质性，表明遗传修饰因子或环境因素与致病突变相互作用影响表型。同一基因突变导致不同病理结果的悖论提示，突变并非主动“致病”，而是导致损伤反应缺陷，突变等位基因暴露了损伤反应的失效，具体病理表型取决于损伤类型。多数已鉴定的疾病位点均为损伤反应与清除机制的组分，沉积蛋白揭示了具体的失效机制，这解释了病理表型的年龄依赖性及环境诱导损伤的作用。环境因素涵盖物理、化学、代谢及炎症性应激源，在神经发育与衰老等易感窗口期影响最为显著，且多通过脑屏障系统（包括BBB与NVU）功能障碍这一共同通路发挥作用。BBB完整性改变是早年期与年龄相关神经退行性疾病危险因素的共同机制：神经发育期NVU与神经免疫稳态破坏可形成潜伏易感性，临床长期无症状；而衰老期屏障进行性损伤则促进外周炎症介质、循环毒物及其他血源性因子进入CNS，逐步削弱CNS韧性，降低神经退行性疾病发生与进展的阈值。尽管病理生理学知识不断增长，但疾病修饰疗法仍极为匮乏，当前临床管理以对症为主。治疗开发的关键瓶颈在于疾病诊断时机过晚：临床症状出现时，不可逆神经元损伤已发生，干预 efficacy 显著降低。此外，BBB是CNS药物开发的另一核心障碍，其生理功能是保护脑实质免受血源性物质侵害，但同时限制绝大多数治疗药物进入CNS，难以达到治疗相关浓度。衰老与NDs常伴随BBB结构与功能的区域性、疾病依赖性通透性改变，影响药物生物分布、靶点结合及清除，增加剂量优化难度；同时屏障损伤可能使脆弱神经组织暴露于循环药物及其代谢产物，加剧脱靶效应与毒性。因此，深入理解全生命周期及疾病进展中的BBB功能障碍，对优化CNS药物递送、预测治疗反应及减少不良反应至关重要。近年来，纳米技术、分子成像及精准医学的进展推动了诊疗一体化平台的发展，这类平台可同时识别病理过程并递送靶向治疗。在神经领域，由此衍生出神经诊疗一体化这一新兴学科，将诊断、监测与治疗整合于统一框架。工程化纳米颗粒（NPs）是极具前景的策略之一，其通过优化理化性质与靶向配体，可跨越BBB递送治疗与成像剂，选择性靶向特定细胞群，并实时监测疾病进展与治疗反应，为突破神经退行性疾病管理的诊断与治疗瓶颈提供了独特机遇。神经诊疗一体化有望重新定义神经系统疾病的临床管理，实现更早疾病检测、精准患者分层、个性化治疗选择及治疗效果持续监测，简化患者管理流程，减少重复就诊与复杂治疗方案，提高患者依从性，提升神经与神经外科护理的可及性与成本效益。然而，神经诊疗一体化技术向临床可行、经济可持续方案的转化仍面临重大障碍，包括生物安全性、长期体内分布、BBB穿透效率、规模化生产、监管审批及临床验证等挑战。尽管如此，该策略仍具有变革性潜力，有望弥合长期存在的诊断与治疗鸿沟，推动真正实现个性化的神经疾病诊疗。本综述旨在整合神经诊疗一体化与NVU生理学在NDs及衰老领域的前沿知识与创新进展，探讨纳米技术、生物标志物发现、分子成像及靶向药物递送如何协同构建可同时检测与调控NVU相关病理改变的整合策略，重点强调BBB功能障碍作为致病机制与治疗靶点的双重角色，明确推动该领域快速发展的转化机遇与未满足临床需求。
2. 2.
   NVU在神经退行性疾病中的改变：现有治疗困境与潜在靶向分子通路
   理解屏障功能障碍如何促进神经退行性变及潜在治疗靶点，需从NVU整体视角出发，BBB是其核心功能组分。NVU由内皮细胞、周细胞、星形胶质细胞、小胶质细胞及神经元组成，作为整合信号网络协调脑血流（CBF）、代谢支持、免疫监视及屏障完整性。NVU并非被动结构界面，而是动态适应神经元活动与环境刺激，维持全生命周期脑稳态。越来越多的证据表明，NVU功能障碍并非神经元变性的下游结果，而是驱动疾病起始与进展的早期事件。BBB破坏、周细胞变性、星形胶质细胞重构、神经血管耦合受损及慢性神经炎症均为多种神经退行性疾病的早期改变，常早于β淀粉样蛋白斑块、神经原纤维缠结或路易小体等经典神经病理标志物出现。这一范式转变将NVU置于疾病发病机制的核心，并凸显其作为早期生物标志物与治疗靶点的潜力。下文将系统阐述不同NDs中NVU相关改变，及其对诊断、疾病监测及下一代神经诊疗一体化策略开发的意义。

2.1 阿尔茨海默病

AD是一种缓慢进展的神经退行性疾病，经典病理特征为细胞外β淀粉样蛋白（Aβ）斑块与细胞内高磷酸化tau蛋白组成的神经原纤维缠结。但流行病学、临床及实验研究表明，除Aβ沉积、tau病变与神经元丢失外，早期NVU功能障碍也是AD的重要特征，且并非蛋白聚集的继发性结果，而是主动参与疾病发病。这一理念在“二次血管打击假说”及血管因素对认知障碍与痴呆贡献的框架中得到充分体现。NVU改变中，BBB破坏是最早可检测到的异常之一，常早于明显认知功能下降数年。动态对比增强磁共振成像（MRI）研究显示，轻度认知障碍患者BBB通透性增加与Aβ及tau负荷无关。分子水平上，BBB功能障碍与紧密连接及黏附连接蛋白（包括claudin-5、occludin、ZO-1及VE-钙粘蛋白）丢失相关，部分由Aβ寡聚体及神经炎症介质诱导的基质金属蛋白酶（MMP-2与MMP-9）上调驱动。屏障完整性破坏后，纤维蛋白原、凝血酶及白蛋白等外周因子进入脑实质，放大神经炎症与神经元损伤；同时内皮功能障碍通过下调外流转运受体LRP1及上调RAGE介导的内流转运通路，改变Aβ跨BBB转运，促进脑内淀粉样蛋白沉积。AD内皮细胞处于失调的促血管生成状态，损害BBB特异性转运功能并增加通透性，转录组与RNA分析显示其存在AD病理蛋白蓄积、HIF1α–VEGFA信号轴失效及血管生成与免疫相关过程失调。血管改变与周细胞变性密切相关，后者在AD病理中的作用日益受到重视。尸检与生物标志物研究一致显示AD患者周细胞覆盖率降低、可溶性PDGFR-β水平升高，提示持续血管损伤。Aβ诱导的亲环蛋白A依赖性炎症通路激活（尤其在APOE4携带者中）促进基底膜降解、周细胞脱落及毛细血管稀疏。由此导致的CBF自身调节受损引发慢性低灌注、神经血管解耦联及代谢应激，进一步损害神经元存活。此外，周细胞功能障碍损害类淋巴与跨血管清除机制，降低Aβ与tau的清除效率，加剧蛋白聚集。星形胶质细胞初期通过反应性星形胶质增生响应病理改变，围绕淀粉样蛋白沉积并通过ApoE依赖通路及溶酶体降解机制促进其清除。但慢性活化逐渐演变为功能失调表型，表现为谷氨酸摄取受损、钾离子缓冲障碍、缝隙连接通讯破坏及通过星形胶质细胞–神经元乳酸穿梭提供代谢支持的能力下降。同时，血管周足膜水通道蛋白4（AQP4）极化丢失破坏类淋巴液动力学，损害间质溶质清除，促进毒性蛋白聚集体蓄积。早期疾病相关小胶质细胞通过TREM2依赖性吞噬通路促进Aβ清除，凸显先天免疫监视在限制病理进展中的作用。但长期活化驱动其向慢性炎症状态转变，过度产生TNF-α、IL-1β、IL-6、活性氧及补体因子，加剧BBB功能障碍、增强突触修剪并促进神经元损伤，形成神经炎症与神经退行性变的自我放大循环。AD相关小胶质细胞表型严格依赖TREM2基因表达，兼具活化状态异常与神经退行性表型，过度释放促炎细胞因子及其他关键炎症介质，促进神经元丢失。此外，小胶质细胞在老年斑形成中起介导作用，通过直接与聚集纤维结合。单细胞转录组研究进一步揭示AD脑内小胶质细胞异质性，存在参与斑块包裹、血管监视及炎症调节的不同亚群。当前获批药物以对症为主，包括胆碱酯酶抑制剂与NMDA受体拮抗剂，仅能轻度缓解认知症状，无法延缓疾病进展。近年抗Aβ单抗（如lecanemab与donanemab）在早期AD患者中显示出显著临床 efficacy，但获益仍局限于疾病早期症状阶段，凸显靶向更早发病机制的必要性。鉴于NVU在AD发病中的早期参与，维持或恢复NVU完整性是极具前景的辅助策略，可拓展干预窗口。早期临床前研究已证实恢复周细胞功能的proof of concept，表明NVU不仅是早期生物标志物的来源，更是开发神经诊疗一体化策略、在明显神经退行性变发生前延缓或阻止疾病进展的潜在靶点。

2.2 帕金森病

PD是第二大神经退行性疾病，患病率持续上升，由黑质致密部多巴胺能神经元进行性变性导致，核心运动症状包括震颤、运动迟缓与姿势不稳。作为突触核蛋白病，其特征是脑及其他器官内异常胞质蛋白α-突触核蛋白（α-syn）聚集形成的路易小体。尽管传统视为神经元中心疾病，但越来越多的证据表明NVU功能障碍显著参与疾病起始与进展。α-syn病变不仅局限于神经元，还直接影响NVU的血管与胶质组分，形成蛋白聚集、脑血管功能障碍与神经炎症的复杂互作网络。α-syn对脑内皮细胞与周细胞具有直接毒性作用。聚集的α-syn可在内皮细胞内检测到，其通过损害线粒体功能、增加活性氧生成及激活NF-κB依赖性炎症通路，下调occludin与claudin-5等紧密连接蛋白，增加BBB通透性并诱导内皮活化。同时ICAM-1与VCAM-1等黏附分子上调促进白细胞黏附与跨血管迁移，放大局部炎症反应。周细胞同样受α-syn蓄积影响，表现为收缩功能障碍、血管覆盖率降低及毛细血管血流调节受损。外泌体介导的α-syn在神经元、星形胶质细胞、内皮细胞与周细胞间的转移被认为是病理在NVU内传播的机制。PD中内皮活化还表现为细胞黏附分子VCAM-1与ICAM-1上调，促进外周免疫细胞浸润。尸检脑组织及α-syn预形成纤维孵育的hCMEC/D3细胞模型均显示紧密连接蛋白occludin与zonula occludens-1表达异常。这些改变导致进行性脑血管功能障碍与神经血管解耦联，神经影像与尸检研究证实基底节、黑质及后皮质区CBF降低，灌注不足与运动及认知障碍相关。脑血管反应性受损反映内皮功能障碍与周细胞介导的血管调节功能丧失，内皮一氧化氮生物利用度降低进一步损害血管舒张反应及脑血管适应神经元代谢需求的能力，神经元活动与血流供应失匹配加剧代谢应激，增加多巴胺能神经元变性易感性。PD脑血管改变主要包括异常血管生成、炎症与BBB通透性增加。血管生成研究结果存在矛盾，部分显示PD患者及遗传模型脑内内皮细胞与血管变性，部分则显示尸检脑内血管生成过度，毒素诱导动物模型可复制后者。这提示血管生成与血管稀疏并非互斥，而是阶段依赖性：早期与周细胞活化及血管生成相关，晚期则与血管稀疏相关。神经炎症是PD中NVU功能障碍的另一关键组分。PD患者及模型黑质内持续存在活化小胶质细胞，释放促炎细胞因子、活性氧及其他神经毒性介质，放大神经元损伤。小胶质细胞“预激”可能早于明显运动症状出现，为后续神经退行性变创造易感环境，支持神经血管与炎症改变早于经典黑质纹状体变性、参与疾病最早期阶段的假说。血管周小胶质细胞在生理条件下维持血管完整性，但长期炎症下可吞噬BBB血管，其数量与PD中周细胞水平密切相关。肠–脑轴是早期NVU功能障碍的重要贡献者，肠道菌群失调与肠通透性增加促进脂多糖等微生物产物全身播散，激活外周免疫通路，诱导BBB功能障碍并触发小胶质细胞活化。星形胶质细胞在PD进展中也发生显著功能改变：生理状态下通过谷胱甘肽合成、乳酸递送、谷氨酸清除及分泌胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）为多巴胺能神经元提供营养与代谢支持；但α-syn在星形胶质细胞内蓄积损害自噬通路，降低神经营养支持，通过下调GLT-1转运体破坏谷氨酸稳态，促进补体C3等促炎介质释放，导致兴奋性毒性、慢性神经炎症及进行性神经元功能障碍。周细胞是全身炎症的早期应答者，暴露于α-syn后发生形态与标志物表达改变，向反应性与迁移表型转化，与血管生成增加相关；体外研究显示单体α-syn暴露诱导周细胞释放大量促炎分子，进而增加内皮细胞通透性。当前PD治疗仍以对症为主，通过左旋多巴联合脱羧酶抑制剂或多巴胺受体激动剂靶向多巴胺能功能障碍，虽可显著缓解运动症状，但长期疗效受运动波动、异动症及治疗相关不良反应限制，且无法修饰神经退行性变进程。缺乏疾病修饰疗法凸显了探索新致病机制的必要性。NVU功能障碍作为PD病理生理的早期主动组分，为靶向神经血管干预提供了理论依据。尽管BBB功能障碍还可能影响药物递送与疗效，但目前尚无针对PD的BBB完整性维持或恢复策略进入临床试验。但临床前证据支持NVU靶向的可行性：诱导多能干细胞（iPSC）来源的周细胞移植可促进BBB再生与血管完整性恢复，在实验性小鼠卒中模型中已证实可改善BBB完整性并促进神经功能恢复；6-羟基多巴胺（6-OHDA）诱导PD小鼠模型及AAV–α-syn/α-syn预形成纤维（PFF）联合体外模型中，维生素D受体配体1α,25-二羟基维生素D₃（1,25(OH)₂D₃）处理可逆转血管P-糖蛋白表达下调，提示维持PD血管稳态的潜在靶点。这些临床前研究支持维持NVU功能与BBB完整性可补充传统多巴胺能疗法，是未来PD疾病修饰策略的重要方向。

2.3 肌萎缩侧索硬化症

ALS是一种进行性神经退行性疾病，以选择性上、下运动神经元丢失为特征，导致进行性肌无力、瘫痪及最终呼吸衰竭。目前除神经丝蛋白蓄积（其他神经退行性疾病共有特征）外，尚无经验证的疾病特异性生物标志物。尽管传统视为运动神经元中心疾病，但NVU功能障碍显著参与疾病起始与进展。BBB与血–脊髓屏障（BSCB）通透性障碍在家族性与散发性ALS患者中均被证实，超过20项尸检组织与脑脊液研究显示红细胞外渗与周细胞数量减少。转录分析显示BSCB紧密连接蛋白表达降低与MMP-9水平升高。BBB与BSCB结构与功能改变是最早可检测到的异常，在多种ALS模型中，claudin-5、occludin与ZO-1等紧密连接蛋白表达降低、周细胞变性及基底膜重构均早于显著运动神经元丢失。毛细血管直径与密度降低与黏附分子PCAM-1表达减少相关，提示内皮细胞早期损伤。同一研究还显示紧密连接组分（包括occludin）在大运动神经元与内皮细胞中进行性减少，ALS患者尸检皮质与脊髓及ALS小鼠大运动神经元中MMP-9活性增加，逐步出现在类血管结构及小胶质细胞中，导致自发性BSCB破坏，该过程可能由血源性神经毒性血红蛋白与铁在脊髓内蓄积诱导。靶向神经毒性血红蛋白与铁沉积的治疗可延迟运动神经元损伤与变性，提示疾病早期恢复BSCB完整性可延缓病程。微出血、含铁血黄素沉积与红细胞外渗进一步支持早期屏障功能障碍。血管完整性破坏后，循环蛋白、补体组分、炎症介质及氧化应激诱导分子进入神经实质，形成增加运动神经元易感性的微环境。TAR DNA结合蛋白43（TDP-43）与肉瘤融合蛋白（FUS）是ALS主要病理蛋白，其病变不仅存在于运动神经元，也见于内皮细胞与星形胶质细胞，表明NVU组分主动参与疾病进展。内皮细胞中TDP-43功能障碍改变血管生成、血管稳态及屏障维持相关基因表达，加剧BBB与BSCB破坏；星形胶质细胞内蛋白聚集则损害运动神经元存活必需的多项稳态功能。星形胶质细胞功能障碍在ALS中尤为突出，是典型非细胞自主性神经退行性变的范例。患者来源星形胶质细胞获得毒性表型，表现为神经保护功能丧失与神经毒性特性获得。实验研究显示ALS星形胶质细胞条件培养基可选择性诱导运动神经元死亡，提示其释放可溶性毒性介质，包括活性氧、异常脂质代谢产物、炎症细胞因子及家族性ALS中的突变蛋白。同时谷氨酸转运体GLT-1（EAAT2）下调损害突触谷氨酸清除，促进慢性兴奋性毒性。运动神经元高表达钙通透性AMPA受体，使其对兴奋性毒性环境尤为敏感，直接导致神经元变性。此外，VEGF与IGF-1等营养因子分泌减少进一步损害神经元韧性。神经炎症是NVU功能障碍的另一层面。小胶质细胞在疾病进展中经历动态表型转变，早期相对保护性状态向晚期慢性活化促炎表型转化。活化小胶质细胞释放细胞因子、活性氧与补体因子，放大组织损伤并加剧运动神经元丢失。BSCB破坏促进外周免疫细胞（包括细胞毒性T淋巴细胞与调节性T细胞）浸润，引入适应性免疫组分。免疫–血管界面在疾病进展中起关键作用，小胶质细胞被视为“双刃剑”，靶向小胶质细胞以最小化细胞毒性、最大化神经保护是NDs的重要策略。当前ALS治疗选择有限，2024年前美国FDA仅批准两种药物：谷氨酸拮抗剂利鲁唑与抗氧化剂依达拉奉，仅能中度延缓疾病进展，延长生存期2–6个月。基于反义寡核苷酸的疾病修饰疗法为特定基因突变患者带来希望，2023年FDA批准首个反义寡核苷酸药物Tofersen，用于SOD1突变携带者，该人群占家族性ALS的15%–20%及散发性ALS的约3%。靶向内皮细胞的神经疾病治疗策略显示，miR-125a-5p是脑内皮紧密性的关键调节因子，其给药可能增强多发性硬化中的BBB功能，鉴定其他BBB相关miRNAs有望为包括ALS在内的NDs血管功能恢复提供新策略。

2.4 亨廷顿病

HD是一种常染色体显性神经退行性疾病，由亨廷顿基因（HTT）CAG三核苷酸重复扩增导致突变亨廷顿蛋白（mHTT）产生。传统视为以纹状体中型多棘神经元进行性变性为特征的神经元中心疾病，但越来越多的证据表明NVU功能障碍显著参与发病。mHTT广泛表达于NVU各组分，包括内皮细胞、周细胞、星形胶质细胞及小胶质细胞。脑内皮细胞中，mHTT通过线粒体动力学异常、Drp1介导的线粒体分裂增加、活性氧生成增加及一氧化氮生物利用度降低破坏线粒体稳态，损害内皮功能，削弱血管舒张反应并降低CBF，尤其纹状体（代谢需求极高且选择性易感的脑区）血流灌注。周细胞同样受mHTT相关细胞应激影响，进一步加剧血管不稳定与微血管灌注调节障碍。NVU功能障碍在HD中最显著的表现之一是深度脑代谢异常，可在临床症状出现前数年检测到。正电子发射断层扫描（PET）研究一致显示症状前突变携带者脑葡萄糖利用率降低，表明代谢损伤是疾病早期事件。这种能量缺陷因内皮功能障碍而加剧，尤其是BBB葡萄糖转运体GLUT1表达降低，限制了葡萄糖向已受mHTT诱导线粒体功能障碍影响的神经元递送。同时神经血管耦合异常损害局部血流适应神经元活动的能力，限制氧与代谢底物的活动依赖性递送。功能MRI研究揭示的血氧水平依赖反应改变与神经血管通讯障碍一致，支持血管功能障碍直接导致神经元能量衰竭的假说。星形胶质细胞与小胶质细胞进一步放大这些致病过程。星形胶质细胞中mHTT表达损害包括通过下调GLT-1转运体清除谷氨酸在内的多项稳态功能，增加细胞外谷氨酸浓度，促进易感纹状体回路的兴奋性毒性应激。同时星形胶质细胞代谢功能障碍降低对神经元能量需求的支持，并可能进一步损害神经血管调节。小胶质细胞在HD中也呈早期活化，初期参与碎片清除与组织监视，但逐渐转变为慢性促炎表型，促进神经元损伤。神经炎症改变在疾病前驱期即可检测到，TSPO-PET研究显示无症状突变携带者脑内小胶质细胞活化早于预期临床发病数年。这些发现支持mHTT驱动的NVU血管、胶质及免疫组分功能障碍共同导致慢性代谢不足、神经血管通讯受损及神经炎症的模型。重要的是，多数改变早于明显神经元丢失的临床征象，凸显NVU作为早期生物标志物与治疗靶点的潜力。先进成像技术对代谢与炎症改变的早期检测，进一步支持针对前驱期高危个体、在不可逆神经退行性变发生前实施靶向干预的神经诊疗一体化策略。

2.5 生理性与病理性衰老

衰老是NDs最强的危险因素，但其相关生物学易感性并非老年期突然出现，而是全生命周期遗传易感性、环境暴露、代谢应激与炎症事件累积的结果。越来越多的证据表明，这些因素多汇聚于NVU，在明显神经退行性变发生前长期逐步削弱其韧性。血管层面，衰老伴随脑微血管进行性稀疏，表现为毛细血管密度降低、分支复杂性下降及血管迂曲度增加，损害组织灌注，促进区域性缺氧，降低营养与氧递送效率。同时血管基底膜增厚，IV型胶原、层粘连蛋白、纤连蛋白及晚期糖基化终产物蓄积，增加血管僵硬度，损害血液与神经组织间的物质交换。这些结构性改变伴随脑白质高信号与血管周间隙扩大，是慢性微血管功能障碍与间质液清除受损的神经影像标志，均与认知下降及痴呆风险增加密切相关。衰老还深刻影响内皮细胞生物学。脑内皮细胞逐渐获得细胞衰老特征，包括p16与p21信号通路激活及衰老相关分泌表型形成，通过释放促炎细胞因子、趋化因子、基质重塑酶及凝血相关因子，促进慢性低度炎症状态（即“炎性衰老”）。同时年龄相关氧化应激促进内皮一氧化氮合酶（eNOS）解偶联，降低一氧化氮生物利用度，损害血管舒张反应。线粒体功能障碍、缺陷性线粒体自噬及过量活性氧生成进一步加剧内皮损伤，最终导致BBB破坏、神经血管解耦联及慢性脑灌注不足。周细胞也发生显著的年龄依赖性改变。周细胞覆盖率进行性降低削弱BBB完整性，损害CBF调节。衰老周细胞对PDGF-BB信号的反应性降低，逐渐向纤维化表型转化，表现为TGF-β信号增强及α-平滑肌肌动蛋白等收缩蛋白表达增加，促进血管周纤维化、血管僵化及神经血管耦合进一步恶化。钙信号缺陷还损害周细胞根据神经元活动动态调节毛细血管张力的能力，加剧衰老脑代谢需求与血管供应失匹配。胶质衰老是NVU功能障碍的另一主要决定因素。星形胶质细胞逐渐向反应表型转化，丧失谷氨酸清除、钾离子缓冲、代谢支持及水稳态维持等关键稳态功能。尤其值得关注的是AQP4在星形胶质细胞足突的极化随年龄丢失，损害血管与间质区室间的通讯。衰老星形胶质细胞还蓄积胞内脂滴，反映脂质代谢改变，与氧化应激、营养支持受损及促炎转录谱相关。同时小胶质细胞从高效免疫监视状态向功能耗竭与慢性预激状态转变。衰老小胶质细胞表现为吞噬活性受损、溶酶体功能障碍及炎症小体通路激活增强，形成持续性促炎微环境，降低对后续损伤病理反应的阈值。这些年龄相关改变的最重要后果之一是类淋巴功能进行性恶化。高效类淋巴清除依赖于血管搏动、AQP4极化及血管周流体力学的协同作用。衰老通过血管僵化、睡眠片段化、AQP4极性丢失及间质蛋白蓄积破坏上述各环节，导致代谢废物清除效率逐步下降，促进β淀粉样蛋白、tau、α-突触核蛋白等聚集倾向蛋白蓄积。值得注意的是，APOE4等遗传风险因子进一步损害类淋巴功能，提示遗传易感性与生物衰老汇聚于共同的NVU依赖通路。这些发现支持衰老驱动NVU多系统进行性恶化，涉及血管、胶质、免疫及清除机制，各过程相互作用形成炎症、代谢不足、屏障功能障碍及废物清除受损的自我放大循环，降低神经退行性疾病阈值。从神经诊疗一体化视角，许多年龄相关改变在明显神经退行性变发生前即可通过先进成像、体液生物标志物及分子谱分析检测到，因此衰老NVU不仅是预防性干预的关键靶点，也是开发整合诊断与治疗策略、维持全生命周期脑韧性的重要平台。从全生命周期视角，衰老NVU是生命早期过程累积的产物。神经发育期环境暴露可能改变屏障成熟、血管结构、免疫编程及代谢稳态，形成潜伏易感性，临床长期无症状；衰老过程中，这些易感性通过内皮衰老、周细胞丢失、胶质功能障碍及废物清除机制受损逐步暴露，最终降低神经退行性疾病阈值。

2.6 跨疾病比较与诊疗一体化启示

跨疾病分析显示，尽管分子触发因素各异，神经退行性疾病共享NVU病理特征谱。不同NVU组分在生理状态及NDs与衰老中的改变对比，有助于识别共同病理特征与疾病特异性模式，对诊疗一体化具有重要启示：靶向NVU的平台（包括成像剂、纳米载体或免疫调节策略）若以共享病理终点（如BBB破坏、周细胞丢失、神经炎症）为核心设计，可能具有跨诊断应用价值，降低开发成本并加速临床转化。反之，疾病特异性分子特征（AD中的Aβ/tau、PD中的α-syn、ALS中的TDP-43、HD中的mHTT）可作为分子条形码，实现诊疗一体化的个性化精准区分，精准鉴别具有重叠NVU表型的不同疾病。

1. 3.
   miRNAs的作用及其在精准医学中作为诊断/预后生物标志物的应用
   越来越多的研究证实miRNAs是调控NVU细胞网络基因功能的关键调节因子。miRNAs可通过细胞外囊泡（EVs）及外泌体（EXs）递送，调控NVU结构与功能。miRNAs介导NVU不同组分间的通讯，调节BBB稳定性相关蛋白的表达，并影响凋亡、神经炎症及胶质细胞活化等神经退行性变关键过程。不同NVU细胞表达特异性miRNAs，参与不同调控过程：包括免疫细胞的活化调节（如miR-9、miR-124、miR-155）、神经炎症调控（如miR-9、miR-21、miR-146、miR-155）、NVU完整性与血管生成调节（如miR-132、miR-124、miR-29）及BBB完整性调节（如miR-124、miR-155、miR-146a）。部分miRNAs参与NVU及神经退行性变相关的多个过程：如miR-27a-3p通过上调occludin与claudin-5表达促进BBB稳定性；let-7家族、miR-23/27/24簇及miR-1290通过促进内皮细胞增殖与新生血管形成参与血管损伤修复；miR-21与miR-124通过靶向Bcl-2及caspase家族凋亡相关基因调控细胞存活，发挥神经保护作用；miR-21-5p通过下调TNF-α与IL-6等促炎细胞因子降低炎症，维持BBB完整性。考虑到NVU在神经退行性疾病中的作用，值得注意的是，多个参与BBB维持、血管张力调节及炎症反应的miRNAs表达随年龄发生显著改变，这些年龄相关miRNA表达谱变化可能影响神经退行性变风险及认知下降相关的基因网络。miR-34a是年龄依赖性miRNA的典型代表，其在AD中与活动依赖性可塑性调节、记忆下降、神经退行性变及髓鞘相关适应通路相关。其表达随衰老上调的机制可能与启动子区应激反应性转录因子调控相关：miR-34a启动子包含p53、NF-κB及STAT3结合位点，这些转录因子在衰老组织中因氧化应激与慢性低度炎症而激活。p53/miR-34a/SIRT1轴为DNA损伤、衰老相关信号及代谢适应提供了潜在框架。但目前对miRNA年龄依赖性调控的机制仍无法完全解释组织与细胞特异性表达改变。miRNAs作为衰老候选生物标志物的研究日益增多，但多数仅显示相关性，因果关系的证据强度因miRNA与靶点的组合而异。miRNAs作为生物标志物的优势在于其在体液中的相对稳定性，可与脂蛋白、核糖核蛋白复合物或EVs（如EXs）结合，避免RNase降解，尤其适用于不宜进行活检的疾病场景。但其应用的局限性在于可重复性不足，受人群异质性、疾病异质性及实验室流程标准化程度影响。目前miRNAs已广泛应用于NDs（尤其是AD与PD）的生物标志物研究。AD中，miR-26b、miR-30e、miR-34a、miR-34c、miR-107、miR-125b、miR-146a、miR-151、miR-200c、miR-210及hsa-miR-485等组成的miRNA谱可在临床症状出现前20年预测疾病风险。另一项研究鉴定出miR-9、miR-34a、miR-125b、miR-146a及miR-155在AD脑组织中高表达，参与炎症通路调控，被归类为促炎miRNAs。其中miR-26b通过直接调控BDNF活性与表达影响NVU完整性；miR-30e通过调节NLRP3炎症影响BDNF生成；miR-210与miR-107通过破坏occludin、ZO-1及β-连环蛋白等连接蛋白损害BBB完整性；miR-34a在脑血管细胞中的失调增加BBB通透性并诱导内皮细胞损伤；miR-210在星形胶质细胞中调节凋亡与血管生成，并发挥抗炎作用；miR-155通过调节巨噬细胞细胞因子生成促进神经炎症；miR-146a在星形胶质细胞与小胶质细胞中高表达，通过调节NF-κB通路减轻星形胶质细胞炎症、诱导巨噬细胞TLR耐受并参与小胶质细胞极化。miR-485-5p通过靶向PACS1抑制周细胞凋亡，发挥延缓AD进展的作用。部分miRNAs参与Aβ与tau表达的调控：miR-339-5p通过下调β-位点APP裂解酶1（BACE1）表达抑制Aβ生成，是精准治疗的潜在靶点；miR-124-3p通过抑制tau蛋白异常高磷酸化及靶向caveolin-1减轻神经母细胞瘤凋亡。PD中，miR-30、miR-29、let-7、miR-485及miR-26等miRNAs参与疾病发病。循环miRNAs（存在于血液、脑脊液、血清、唾液、尿液中）被视为细胞间通讯介质，作为生物标志物与治疗调节剂的潜力受到关注。let-7、miR-128、miR-433、miR-485-5p、miR-132及miR-212在PD患者脑脊液中表达失调，可作为生物标志物与治疗靶点。miR-132-3p高表达通过抑制保护性蛋白GLRX（谷氧还蛋白-1）导致小胶质细胞过度活化与细胞因子释放，形成神经毒性循环；上调GLRX可逆转miRNA毒性效应，抑制多巴胺能神经元损伤与神经炎症。miR-124通过调控NF-κB、STAT3、calpain 1/p25/CDK5、ERK、AMPK及Bim等通路，调节细胞存活、凋亡、自噬、神经炎症、氧化损伤及线粒体功能障碍，是PD前驱期潜在的生物标志物与治疗靶点。miR-26a通过下调DAPK1（与PD神经元突触核蛋白正相关）发挥保护作用；miR-15a-5p受LncRNA RMST调控，后者在PD患者血清中高表达，可作为诊断生物标志物，调控神经干细胞炎症因子释放与神经元凋亡。LncRNAs还参与ALS运动神经元存活通路失调及HD中mHTT蛋白聚集。非编码RNA在精准医学中的应用面临递送挑战。病毒载体虽有所进展，但仍无法克服miRNA循环降解与脑穿透效率低的问题；细胞多泡内体来源的外泌体（EXs）是更具前景的递送载体，其优势在于自体来源免疫原性低、血液中稳定性高（表面CD46与CD59表达避免凝血与补体激活）及BBB穿透能力。但EXs的脑靶向效率仍待提升，目前已有工程化EXs实现脑特异性靶向。miRNAs作为治疗药物的主要挑战是避免毒性、免疫激活及脱靶效应，同时提高亲和力与效力，尤其在CNS中，组织可及性有限与长期暴露增加了转化难度。
2. 4.
   讨论、结论与未来方向：精准医学驱动策略
   诊疗一体化的定义已从肿瘤学的“见其所治，治其所见”拓展至脑疾病领域，即整合诊断检测以确定分子靶点，再匹配特异性药物。脑疾病诊疗的核心挑战在于BBB限制治疗与诊断剂入脑，且重复成像监测疾病进展耗时且负担重。诊疗一体化通过共递送成像与治疗药物，实现同步诊断与治疗，显著提高效率。纳米技术是诊疗一体化的重要平台，纳米载体可改善BBB靶向递送，提高生物利用度，减少脱靶效应，并实现治疗与成像剂的联合转运，优化脑疾病管理。目前尚无FDA完全批准的脑疾病纳米颗粒诊疗剂，现有纳米制剂主要靶向系统性肿瘤或非脑部适应症，但多个候选药物已进入临床试验或获得特殊监管地位。脂质纳米颗粒（LNPs）在脑肿瘤治疗与成像中前景广阔，可通过优化设计跨越BBB靶向肿瘤细胞，刺激响应型LNPs可响应pH或酶等局部 cues 释放药物，实现多药联合递送并抑制耐药；同时可匹配患者肿瘤特异性生物标志物，实现成像与药物递送实时追踪。但其仍面临BBB穿透效率低、脑内递送量不足、脱靶蓄积导致全身毒性及肿瘤异质性导致通用设计困难等挑战。近期开发的TARGET非磁性MRI对比剂，采用特殊脂质纳米颗粒与工程化mRNA，可特异性点亮癌细胞水通道、减弱正常组织信号，解决胶质瘤术前边界界定与假性进展鉴别两大难题。胶质母细胞瘤中位生存期仅12–18个月，标准治疗失败的主要原因是BBB阻碍药物入脑。超选择性动脉靶向递送与超声等新技术旨在安全绕过BBB，改善患者预后。基于适配体的诊疗策略在神经退行性疾病中展现潜力，适配体是单链DNA或RNA分子，可特异性结合生物靶点，与碳纳米管结合后形成杂交工具，提升疾病检测、成像与靶向递送能力。NVU在纳米诊疗策略中起核心作用，疾病发生发展与衰老过程中的NVU特异性改变是屏障穿透的主要障碍，也是诊疗策略设计的关键依据。纳米医学虽持续创新，但多数候选药物在临床前阶段失败，核心原因在于对疾病早期NVU与脑微环境作用的认知不足。脑肿瘤治疗中的耐药与靶向逃逸，以及NDs中的NVU功能改变，均凸显了早期识别患者特异性NVU改变并个性化设计纳米诊疗策略的必要性。NVU不应仅被视为屏障结构，其微血管内皮细胞、星形胶质细胞、神经元及小胶质细胞间的深度互作网络为脑诊疗提供了新视角：NVU通过调控BBB分子转运，决定诊断成像剂与治疗药物的脑内递送效率；AD、PD或脑肿瘤的生物标志物检测依赖于可穿透NVU的高灵敏度示踪剂；同时NVU本身是治疗靶点，在缺血性卒中或神经退行性疾病中，NVU破坏导致神经炎症与细胞死亡，诊疗一体化策略需开发双重功能剂：通过MRI或PET成像诊断NVU与BBB破坏程度，并递送神经保护药物或靶向细胞疗法，以恢复紧密连接、抑制胶质反应（小胶质细胞与星形胶质细胞）并促进神经元存活。这些策略的成功依赖于精准的患者个性化定制。从“一病一药”向“一人一药”的范式转变，聚焦早期个体化诊断与早期治疗，是突破当前脑疾病诊疗瓶颈的核心。表观遗传调控是神经系统疾病治疗的潜在靶点，RNA干扰（RNAi）是调控基因表达与蛋白翻译的关键机制。多种miRNAs调节NDs致病通路，但其临床应用受限于理化性质与BBB限制导致的脑递送效率低。纳米颗粒（0.1–100 nm）因尺寸小、比表面积大及光、热、磁学性质可调，被广泛研究作为CNS药物递送载体，除改善BBB穿透外，还支持神经成像与早期疾病诊断。靶向递送核酸药物至脑内皮细胞可同时调节多个分子通路，维持或恢复BBB完整性，克服传统脑靶向生物制剂的局限性。细胞外囊泡miRNA在癌症、神经退行性疾病及代谢性疾病诊断与监测中的应用正在探索，但其临床转化仍面临生物学机制不明确、EV异质性高及可靠特征谱缺乏等挑战，需明确细胞通讯通路、采用多标志物组合及单囊泡分析技术，并通过大样本临床研究验证。纳米技术的进步还推动了MRI引导磁性微/纳米机器人（MNRs）的发展，作为神经医学新兴诊疗平台。MNRs由磁性或磁响应材料组成，可通过外部磁场精确驱动，在复杂神经与血管微环境中导航并递送治疗与成像载荷。MRI已从单纯诊断模态发展为集成成像与导航系统，实现MNRs的实时追踪、闭环控制与靶向递送。MNRs的持续发展依赖材料科学、生物医学成像、人工智能（AI）、机器人学与免疫学的跨学科进步，为改善神经系统疾病诊疗提供新策略。尽管这些创新可能提高医疗成本，但系统化的研究重组可降低总体支出。AI虽在神经成像领域投入巨大，但临床转化率低，主要障碍包括真实世界验证不足、临床问题定义不清、决策不可解释、操作与伦理壁垒复杂及研发动机偏离患者需求。但AI推动精准医学的潜力已得到充分证实，其通过整合多模态数据，实现从“一刀切”向个性化预测医疗的转变：机器学习（ML）算法可快速测序与解读基因组、转录组及代谢组学数据，识别疾病特异性分子驱动因素；先进计算可检测医学影像与可穿戴设备数据中的细微数字生物标志物，在临床症状出现前实现复杂疾病的早期检测与分型；算法可模拟特定患者对治疗的反应，减少试错处方，优化给药方案，降低不良反应。AI与纳米医学的融合正变革肿瘤诊疗一体化，通过ML与AI优化脂质体、金颗粒、氧化铁颗粒及量子点等关键纳米材料，预测药物作用、提升肿瘤识别能力并保护健康细胞。AI与精准医学融合面临数据孤岛整合、患者隐私保护及算法偏见等挑战。AI还正变革NVU的研究与临床管理，通过先进诊断成像、精准药物递送及NDs预测模型加速领域进展，推动生物分子工具与纳米材料工程结合，实现脑内诊疗剂的靶向递送。多组学与AI的整合通过解码复杂生物系统、加速靶点识别及优化临床试验，变革转化医学。核苷酸–肽与肽–药物偶联物作为新型杂交疗法，通过肽支架偶联载荷实现双重作用，其发展依赖生物偶联化学、稳定性提升及AI驱动设计工具与杂交纳米结构的应用。AI还可通过预测分子通透性、设计靶向病毒或纳米载体递送系统及优化聚焦超声等物理干预，改善BBB穿透与CNS药物递送，大幅缩短脑疾病安全治疗的筛选与工程周期。未来十年路线图包括AI纳米颗粒设计、数字孪生与临床应用三个阶段，核心挑战在于毒性控制、数据规范与临床验证。AI、ML与机器人学的交叉融合将为设计智能创新诊疗策略、实现病变脑高效安全药物靶向提供变革性潜力，推动精准医学导向的治疗与生物制药突破。