《Biomolecules》：Mechanisms of Obesity-Related Kidney Disease: From Adipose Depot Biology to the Chymase–Aldosterone and Ghrelin–Leptin Axes
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肥胖是慢性肾脏病（CKD）日益重要且可改变的危险因素，其影响远远超出其与2型糖尿病、高血压和血脂异常的关联。为综合证据表明过量脂肪是肾病的因果性和可改变的决定因素，并研究特定脂肪库如何损伤肾小球和肾小管间质，然后将这些机制映射到已建立和新兴的治疗方法。在整个综
肥胖是慢性肾脏病（CKD）日益重要且可改变的危险因素，其影响远远超出其与2型糖尿病、高血压和血脂异常的关联。为综合证据表明过量脂肪是肾病的因果性和可改变的决定因素，并研究特定脂肪库如何损伤肾小球和肾小管间质，然后将这些机制映射到已建立和新兴的治疗方法。在整个综述中，肥胖相关肾病（ORKD）指脂肪驱动性肾损伤的全谱，而肥胖相关性肾小球病（ORG）则保留用于活检定义的肾小球病变。中央、内脏、肾周和肾窦脂肪首先通过结构和血流动力学机制发挥作用，促进肾小球高滤过、机械性肾压迫和脂肪源性肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活。同时，这些脂肪库通过脂毒性、脂肪因子失衡、无菌性炎症、氧化应激、肠道菌群失调、线粒体功能障碍、表观遗传重塑和细胞衰老驱动细胞和代谢性损伤。肾实质内的异位脂质积累——脂肪肾——为这些变化提供了统一描述，并在2型糖尿病中最为显著。这些相互作用的进程汇聚于足细胞应激、肾小管代谢衰竭、内皮功能障碍和间质纤维化，产生从早期白蛋白尿到肥胖相关性肾小球病和进行性CKD的表型连续谱。在RAAS分支中，研究人员强调了两种相对未被充分认识的、与脂肪相关的损伤途径：脂肪细胞来源的瘦素直接上调肾上腺醛固酮合酶（CYP11B2），以及肥大细胞糜酶独立于血管紧张素转化酶生成血管紧张素II，二者共同加剧了醛固酮和血管紧张素II介导的损伤，而常规RAAS阻断仅能部分中断这一过程。研究人员进一步考虑了反调节的生长素释放肽-瘦素轴，其中伴随肥胖的生长素释放肽抑制可能正好在瘦素驱动的肾小球损伤加剧时撤除了一种抗氧化、抗炎和足细胞保护信号，使生长素释放肽成为肥胖相关肾损伤的合理调节因子和候选生物标志物。研究人员还研究了肥胖如何使肾风险评估、药物剂量、透析实施和移植准入复杂化。新兴的、机制匹配的治疗——SGLT2抑制剂、GLP-1受体激动剂、非奈利酮、结构性生活方式干预、代谢减重手术以及最近的醛固酮合酶抑制剂（可抑制糜酶和瘦素驱动的醛固酮逃逸受体阻断）——现在能够实现一种精准的心血管-肾脏-代谢框架，将脂肪库生物学、生物标志物、组织学和治疗反应相结合，以指导ORKD的机制导向治疗。
**1. 引言**
肥胖和慢性肾脏病（CKD）已成为21世纪两大公共卫生挑战，其轨迹日益交织。大规模队列研究、荟萃分析和孟德尔随机化分析显示，过量脂肪独立于中间因素赋予肾风险，将肥胖从下游相关因素重新定义为肾损伤的上游原因。这一转变将领域从流行病学关联推向机制模型，其中脂肪组织、肾实质、血管内皮、免疫细胞和肠道微生物组在自我强化的代谢损伤网络中相互作用。同时还强调了体重指数（BMI）的局限性，它无法区分与肾内血流动力学应激、炎症和胰岛素抵抗最密切相关的内脏、肾周和肾窦脂肪库与代谢惰性的皮下脂肪或保存的肌肉质量。该过程的典型结构病变是肥胖相关性肾小球病（ORG），定义为肾小球肥大伴或不伴门周型局灶节段性肾小球硬化（FSGS），反映了足细胞对持续性单肾单位高滤过的适应性应激。然而，ORG仅代表更广泛肾表型的一个方面。一个关键的统一概念是脂肪肾疾病，定义为肾实质内甘油三酯和其他脂质种类的异位积累，以及肾窦和肾周脂肪库的扩张。脂肪肾可被视为肝脏脂肪变性的肾对应物。这种关系在2型糖尿病（T2DM）中最为显著。在整个综述中，肥胖相关肾病（ORKD）表示脂肪驱动性肾损伤的全谱，而肥胖相关性肾小球病（ORG）则保留用于特定活检定义的病变。在肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）中，两个特征在本综述中占核心地位且相对未被充分认识：脂肪细胞来源的瘦素直接作用于肾上腺球状带细胞上调醛固酮合酶（CYP11B2），以及肥大细胞糜酶独立于血管紧张素转化酶生成血管紧张素II。叠加在这些促损伤途径上的是一种反调节的脂肪因子维度：生长素释放肽在肥胖中受到抑制，其抗氧化、抗炎和足细胞保护作用可能正好在瘦素驱动的肾小球损伤加剧时被撤除。治疗格局已发生变化：钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂和胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）在当代试验中显示出临床意义的肾益处；非奈利酮和代谢减重手术在特定人群中提供补充的肾相关选择；醛固酮合酶抑制剂作为一种上游策略出现，可抑制胆固醇生物合成而非阻断其受体。本综述有三个目标：综合流行病学和临床病理学证据；研究特定脂肪库如何传递损伤至肾小球和肾小管间质；将这些机制映射到已建立和新兴的治疗方法。
**2. 流行病学与因果推断**
**2.1. 肥胖作为新发CKD的驱动因素**：大型队列一致显示脂肪量与肾结局之间呈分级关系。BMI升高与终末期肾病（ESKD）风险增加相关，即使调整糖尿病和高血压后亦然。荟萃分析证据表明，超重和肥胖以剂量依赖方式增加新发CKD风险。2型糖尿病（T2DM）的兴起与肥胖平行，糖尿病是全球ESKD的首要原因。BMI在临床上有用但生物学上不完整，内脏、异位和肾周脂肪量比总体重更能追踪胰岛素抵抗、炎症、肾窦脂肪扩张和肾内血流动力学应激。遗传工具研究进一步支持脂肪量在降低估算肾小球滤过率（eGFR）、白蛋白尿和CKD风险中的因果作用。
**2.2. 已确立CKD的进展**：肥胖也改变已确立CKD的临床病程。在CKD队列中，代谢综合征和不良脂肪相关风险谱与更高的ESKD风险相关，而严重肥胖因结合肾小球高滤过、肾压迫、交感神经激活、睡眠呼吸暂停、难治性高血压和全身炎症而尤为有害。注册数据表明肥胖在进入透析或移植评估的患者中日益常见，为血管通路、腹膜透析、手术资格和等待名单带来实际障碍。观察性研究在透析人群中描述了“肥胖悖论”，但需要谨慎解释，因为BMI无法区分脂肪组织和肌肉质量，反向因果、蛋白质能量消耗、炎症和幸存者偏倚可使低BMI成为晚期疾病的标志而非保护性比较。纳入身体成分的研究表明，过量脂肪量和低肌肉质量具有不同的预后意义。
**2.3. 老龄化、肌少性肥胖与肾风险的叠加**：当肥胖和T2DM发生在老化肾脏中时，风险并非简单相加。肾单位数量随年龄下降，因此过量脂肪所施加的高滤过需求落在更少的功能性肾单位上，产生比年轻肾脏中相同暴露更大的单肾单位应激。老龄化、肥胖和T2DM各自驱动细胞衰老和衰老相关分泌表型。肌少性肥胖随年龄增长而更普遍，且比单独任一成分带来更差的肾和死亡率结局。它造成测量悖论，导致风险在风险最高的群体中被系统性地低估。应优先使用胱抑素C基或联合肌酐-胱抑素C方程配合直接身体成分测量来评估老年肥胖患者。
**3. 将肥胖与CKD联系起来的分子和生理机制**
肥胖相关CKD是一种多室、多击疾病，血流动力学、内分泌、免疫、代谢、微生物、表观遗传和线粒体途径汇聚于肾小球、肾小管、内皮和间质损伤。
**3.1. 血流动力学负荷、肾压迫与RAAS激活**：血流动力学应激是最早且最易处理的损伤之一。过量脂肪量、肾窦或肾周脂肪扩张、交感神经过度活跃、胰岛素抵抗和增强的肾小管钠重吸收增加肾血浆流量、单肾单位滤过和肾小球内压力。RAAS激活进一步放大纤维化损伤。血管紧张素II促进出球小动脉收缩、系膜收缩和转化生长因子-β信号传导，而醛固酮通过盐皮质激素受体激活、氧化应激和炎症损伤足细胞、肾小管细胞和内皮。肾周和肾窦脂肪通过两种机制不同的途径作用：纯机械性，通过升高间质静水压并压迫肾静脉、直小血管和肾内淋巴管；旁分泌和内分泌，使游离脂肪酸、瘦素、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6和单核细胞趋化蛋白-1通过短程扩散和局部静脉引流到达肾实质。
**3.2. 肥胖驱动的醛固酮与糜酶途径在肾损伤中的作用**：在肥胖中，醛固酮通过脂肪细胞来源信号以及血管紧张素II过量生成。瘦素结合肾上腺球状带CYP11B2阳性细胞上的受体，剂量依赖性地增加醛固酮合酶表达和醛固酮分泌。非ACE途径的血管紧张素II生成：糜酶是一种肥大细胞丝氨酸蛋白酶，独立于ACE生成血管紧张素II。在糖尿病、高血压肾中，糜酶在系膜和血管平滑肌细胞中显著上调，其与血压和纤维化的相关性远强于ACE。肾内糜酶-醛固酮信号在足细胞和肾小管中：局部生成的血管紧张素II通过AT1受体作用于足细胞、肾小管上皮和内皮，并刺激肾上腺CYP11B2表达。糜酶和醛固酮合酶抑制的治疗意义：醛固酮合酶抑制剂作用于最终合成步骤，抑制来自糜酶来源血管紧张素II和瘦素下游的醛固酮；盐皮质激素受体拮抗剂阻断受体但不阻断两种上游输入；体重减轻通过降低循环瘦素和脂肪肥大细胞负担而作用于最上游。
**3.3. 肾脂毒性与代谢应激**：肾脂质含量反映摄取、从头合成、氧化和输出四个过程的平衡，每个过程在肥胖中均受干扰。近端肾小管上皮细胞和足细胞在脂质摄取超过线粒体脂肪酸氧化和安全储存能力时积累游离脂肪酸、甘油三酯、神经酰胺和胆固醇酯。饱和脂肪酸触发内质网应激、线粒体功能障碍、活性氧生成和凋亡。肾脏也局部合成脂肪酸，高胰岛素血症和底物过剩激活SREBP-1c和ChREBP，驱动肾小管上皮和肾小球细胞中的从头脂肪生成。近端肾小管特别脆弱，因为它严重依赖氧化代谢。脂质负载的肾小管和间质细胞通过NF-κB、NLRP3炎症小体和TGF-β途径招募巨噬细胞并放大纤维化。
**3.4. 脂肪因子、炎症与氧化应激**：脂肪组织作为失调的内分泌和免疫器官。肥胖以高瘦素和相对瘦素抵抗为特征，而脂联素通常降低。内脏脂肪组织积累巨噬细胞、T细胞和衰老脂肪细胞，释放肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6、白细胞介素-1β和单核细胞趋化蛋白-1。氧化应激需单独考虑，因为它不是平行机制，而是血流动力学、脂毒性、脂肪因子、肠源性和线粒体损伤臂汇聚点。活性氧来自NADPH氧化酶、功能失调的线粒体、黄嘌呤氧化酶和解偶联的内皮型一氧化氮合酶。抗氧化防御同时减弱。直接抗氧化策略在肾脏疾病中通常令人失望，而具有明确肾益处的药物间接减少氧化应激。
**3.5. 生长素释放肽、生长素释放肽-瘦素轴与足细胞保护**：生长素释放肽是GHS-R1a的内源性配体，是肥胖相关肾病中瘦素的重要对应物。它以两种形式循环：酰基化生长素释放肽（AG）和未酰基化生长素释放肽（UAG）。生长素释放肽在肥胖中通常降低。瘦素-生长素释放肽轴在肥胖中双重紊乱：瘦素升高但抵抗，而生长素释放肽受抑制。这种转变可能促进肾损伤，因为瘦素促进足细胞应激、炎症和促纤维化信号，而生长素释放肽降低可能削弱支持足细胞存活的途径。生长素释放肽还具有肾抗氧化和抗炎作用。在效应域中，瘦素促进足细胞应激，而AG通过GHS-R1a保护线粒体完整性；UAG不结合GHS-R1a，其足细胞效应报道较少。在自主神经域，瘦素是交感兴奋性的，而AG是交感抑制性的。
**3.6. 肠-肾轴与微生物代谢产物**：肠道微生物组提供肥胖与肾损伤之间的另一界面。肥胖与微生物多样性降低、胆汁酸代谢改变、上皮屏障功能障碍和微生物产物易位相关，而CKD通过尿毒症、肠水肿和纤维摄入减少加剧菌群失调。硫酸吲哚酚和对甲酚硫酸盐随肾功能下降而积累，促进肾小管氧化应激、芳烃受体激活、内皮功能障碍和纤维化。纤维来源的短链脂肪酸可能通过改善屏障功能、调节免疫和激活代谢信号来保护肾脏。
**3.7. 表观遗传重塑、线粒体功能障碍与衰老**：代谢应激可在肾细胞中产生持久的转录记忆。DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA调节涉及足细胞结构、细胞外基质产生、炎症和上皮修复的基因。线粒体功能障碍将脂毒性、氧化应激和无菌性炎症联系起来。受损的线粒体释放线粒体DNA、心磷脂和其他危险信号，激活NLRP3和cGAS-STING途径。重复损伤可驱动肾细胞进入衰老，其分泌表型维持基质沉积和免疫招募。
**4. 肥胖的肾病理学：肾小球和肾小管间质表型**
**4.1. 肥胖相关性肾小球病作为临床病理表型**：肥胖相关性肾小球病（ORG）是肥胖相关肾损伤的典型活检定义表现，将其与适应性足细胞应激和进行性CKD联系起来。其定义性病变是肾小球肥大，伴或不伴门周型局灶节段性肾小球硬化（FSGS）。准确区分原发性FSGS至关重要，因为二者共享节段性硬化但机制和治疗不同。ORG通常表现为缓慢进展的亚肾病性蛋白尿、血清白蛋白正常且无或轻度水肿，而原发性FSGS更常引起肾病范围蛋白尿和低白蛋白血症。ORG通常需要支持性和代谢性治疗而非免疫抑制。
**4.2. 肥胖相关性肾小管间质损伤**：肾小管间质中纤维化程度对功能下降的预测能力至少与肾小球病变本身相同。近端肾小管是主要靶点，因其依赖氧化代谢。脂质和蛋白质超负荷通过巨蛋白- cubilin介导的滤过白蛋白和白蛋白结合脂肪酸的内吞作用，激活NF-κB和TGF-β信号。钠处理提供第二条肾小管中心途径：增强的近端重吸收通过SGLT2和NHE3减少远端钠输送，抑制肾小管肾小球反馈并维持入球小动脉扩张。压迫和缺氧机制并行作用。局部神经激素和免疫机制通过糜酶阳性肥大细胞完成。肾小管损伤的生物标志物（KIM-1、NGAL、uEGF）是早期检测候选物。多种疗法（SGLT2抑制剂、GLP-1 RAs、非奈利酮）部分作用于肾小管。
**5. CKD全程的临床后果**
**5.1. 心血管-肾脏-代谢风险**：肥胖和CKD均为主要心血管风险放大器。其共存增加动脉粥样硬化性心血管疾病、心力衰竭、房颤、难治性高血压和心源性猝死的可能性。心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征术语有用，强调共享病理生物学并支持整合管理。
**5.2. 评估与药物复杂性**：肥胖使肾风险评估复杂化。肌酐基eGFR可能受肌肉质量影响，而将GFR指数化至1.73 m2可能在体表面积极大者中误判绝对肾清除率。胱抑素C基或联合方程可在特定患者中改善分类。药物剂量因肥胖改变分布容积、蛋白结合、肝代谢和肾小管分泌而更复杂，同时CKD降低清除率。氨基糖苷类、万古霉素和抗凝药需特别谨慎。
**5.3. 透析与移植**：所有肾脏替代治疗方式均受肥胖影响。在血液透析中，较大体型和改变的身体成分使Kt/V尿素清除评估和处方复杂化，血管通路创建、成熟和插管可能具有技术挑战。在腹膜透析中，腹部肥胖和透析液相关腹内压升高增加渗漏、疝气、导管相关机械并发症和技术失败风险。在肾移植中，肥胖与延迟移植物功能、伤口并发症、移植后糖尿病和更长的等待名单相关。许多中心使用BMI阈值作为移植的相对或绝对障碍，需要谨慎伦理考量。
**6. 治疗策略**
机制导向治疗应分层而非单途径，因为过量脂肪量结合了肾小球高滤过、脂肪源性RAAS激活、代谢炎症、肾小管应激和心血管-肾脏-代谢风险。治疗选择应整合eGFR、白蛋白尿、糖尿病和心力衰竭状态、肥胖严重程度、营养储备、移植候选资格和患者偏好。
**6.1. 生活方式、饮食与运动**：生活方式干预是基础。5-10%体重减轻可改善血压、白蛋白尿、胰岛素抵抗和炎症生物标志物。运动，尤其是联合有氧和阻力训练，可减少内脏脂肪量并改善功能容量。饮食模式中，地中海饮食、DASH饮食和植物为主的饮食模式均与更慢的eGFR下降和更低的CKD发病率相关。蛋白质摄入需要平衡判断。
**6.2. SGLT2抑制剂**：SGLT2抑制剂与肥胖相关CKD的高滤过表型良好匹配，因其减少近端钠-葡萄糖重吸收，恢复肾小管肾小球反馈并降低肾小球内压力。DAPA-CKD和EMPA-KIDNEY显示在糖尿病和选择性非糖尿病CKD人群中CKD进展显著减少。
**6.3. GLP-1受体激动剂与双肠促胰素激动**：GLP-1受体激动剂通过靶向脂肪量、食欲调节、血糖、炎症和白蛋白尿补充SGLT2抑制。FLOW显示司美格鲁肽减少2型糖尿病伴CKD患者的复合肾脏和心血管死亡终点。双重GIP/GLP-1受体共激动剂替西帕肽产生最显著的体重减轻，其肾终点的分析为次要或事后分析，尚无专门的肾结局试验。
**6.4. RAAS阻断与盐皮质激素受体拮抗**：ACE抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂在蛋白尿性CKD中仍必不可少，因其减少出球小动脉张力、肾小球内压力和蛋白尿。非奈利酮通过拮抗盐皮质激素受体驱动的炎症和纤维化扩展RAAS导向治疗。FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD显示非奈利酮在背景RAAS阻断下减少2型糖尿病伴蛋白尿性CKD的肾脏和心血管结局。
**6.5. 醛固酮合酶抑制与糜酶途径**：醛固酮合酶抑制剂（ASI）抑制CYP11B2以降低醛固酮生物合成。BrigHTN试验中巴多司他显示剂量依赖性血浆醛固酮降低和临床意义的血压降低。在蛋白尿性CKD中，维卡多司他（BI 690517）降低尿白蛋白肌酐比约40%，与恩格列净联合时具有附加益处。ASI在肥胖表型中具有吸引力，因其抑制来自血管紧张素II依赖性和脂肪细胞/瘦素依赖性的醛固酮。糜酶-醛固酮关系对治疗推理至关重要：糜酶作用于醛固酮上游，ASI可抑制糜酶来源血管紧张素II下游的醛固酮。糜酶也独立于醛固酮损伤肾脏，因此需联合策略。直接糜酶抑制仍在研究中。
**6.6. 代谢减重手术**：代谢减重手术为严重肥胖产生最持久的体重减轻，并可改善早期至中度CKD中的白蛋白尿、血压、血糖和eGFR。袖状胃切除术常因避免肠旁路而优先用于移植候选者。晚期CKD需多学科评估。
**7. 精准肾脏病学的研究优先事项**
应超越BMI转向机制导向的精准肾脏病学。需要更好定义脂肪库生物学；表型特异性试验以确定哪些患者受益最多；临床可行的生物标志物区分脂毒性、炎症性和纤维化损伤；针对肌少性肥胖的试验；研究老龄化伴肥胖和T2DM作为独特高风险表型；前瞻性评估肾周和肾窦脂肪厚度作为分层变量；以及通过整合手术风险、功能状态和身体成分的前瞻性中心研究重新评估移植准入。
**8. 证据基础的局限性**
机制文献多来自高脂饮食或遗传肥胖模型，不能完全重现人类表型。人类活检数据存在选择偏倚。大型SGLT2抑制剂、GLP-1 RAs和非奈利酮试验并非专门针对ORG或肾周脂肪设计。脂肪肾尚无共识术语或诊断阈值。饮食干预证据主要来自观察性队列。老年虚弱、肌少性肥胖或eGFR降低者常被排除在试验之外。BMI仍是最常报告的暴露指标。
**9. 结论**
肥胖是CKD发病率、进展和临床复杂性的独立且可改变驱动因素，通过自我强化的多室网络作用。肾小球高滤过、脂肪源性RAAS激活、脂毒性、脂肪因子失衡、炎症、氧化应激、肠道菌群失调、表观遗传重塑、线粒体功能障碍和衰老汇聚于足细胞应激、肾小管衰竭和间质纤维化。两个非经典途径值得强调：瘦素直接上调CYP11B2，肥大细胞糜酶独立于ACE生成血管紧张素II。反调节方面，肥胖相关生长素释放肽抑制可能撤除保护信号。ORG和肥胖相关性肾小管间质损伤应被视为单一脂肪驱动过程的两个室。机制匹配疗法（SGLT2抑制剂、GLP-1 RAs、非奈利酮、生活方式干预、代谢减重手术和醛固酮合酶抑制剂）现在能够实现精准心血管-肾脏-代谢框架。
