《Biomolecules》：Age-Dependent Progression of Neurological Involvement in PRPP Deficiency: Insights from a Four-Generation Family and Systematic Review
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编码磷酸核糖焦磷酸（PRPP）合酶1酶的PRPS1基因的功能丧失变体引起罕见的神经代谢障碍，这些障碍在历史上被视为离散的实体：非综合征性耳聋（DFNX1）、X5型腓骨肌萎缩症（CMTX5）和Arts综合征。一个主要的临床挑战是早期听觉衰竭与随后的神经变性之间的
编码磷酸核糖焦磷酸（PRPP）合酶1酶的PRPS1基因的功能丧失变体引起罕见的神经代谢障碍，这些障碍在历史上被视为离散的实体：非综合征性耳聋（DFNX1）、X5型腓骨肌萎缩症（CMTX5）和Arts综合征。一个主要的临床挑战是早期听觉衰竭与随后的神经变性之间的时间分离，导致诊断的碎片化。研究人员系统地量化了这种诊断延迟，并通过分子视角重新概念化了疾病谱。一项遵循系统评价和荟萃分析首选报告 Items（PRISMA）指南的系统评价确定了19名具有遗传学证实的PRPS1功能丧失变体的患者，包括研究人员的指示病例（c.362C>G），该病例呈现15年的诊断延迟。Kaplan–Meier分析显示，感音神经性听力损失急性表现（中位数0年；95% CI：0–1）。相比之下，神经功能缺陷表现出较长的潜伏期（中位数3年；95% CI：1–8），随后是眼科体征（中位数11.5年）。中位症状延迟为3年（范围达19年）。研究人员假设这种时间分离反映了组织对由原发性酶缺陷引起的细胞内ATP/GTP和NAD+耗竭的差异性易感性。最终，DFNX1、CMTX5和Arts综合征代表了一个连续的PRPS1相关神经代谢谱。由于靶向代谢干预措施（如S-腺苷甲硫氨酸或烟酰胺核苷）对晚期结构性神经损伤疗效有限，认识到这一早期诊断窗口在不可逆轴突变性之前启动生化挽救至关重要。
本文详细探讨了磷酸核糖焦磷酸（PRPP）缺乏症中神经系统受累的年龄依赖性进展，结合一个四代家系病例和系统评价，对疾病的连续性临床谱系、分子机制及治疗窗口进行了深入分析。
1. 引言
遗传性运动感觉神经病（HMSN），广义上归类为腓骨肌萎缩症（CMT），是最常见的遗传性神经肌肉疾病之一。经典表型包括远端肌肉萎缩和感觉缺陷，但X连锁亚型等基因变异的发现，扩展了临床谱系至中枢神经系统受累。其中，PRPS1基因（磷酸核糖焦磷酸合酶1）带来了特殊的诊断挑战。PRPS1编码的PRPP合酶对核苷酸生物合成和嘌呤代谢至关重要。由功能丧失基因变异导致的酶活性降低引起一系列相互关联的表型，从非综合征性感音神经性听力损失（DFNX1）到以听力损失、神经病和视神经萎缩为特征的X5型腓骨肌萎缩症（CMTX5），再到包含共济失调、早期肌张力低下、运动发育迟缓、听力损失、视神经萎缩、智力障碍和易感染的重度Arts综合征。由于这些疾病共享与酶缺乏相关的病理生理学，临床边界通常不清晰。相反，由PRPS1功能获得变异导致的PRPP合酶超活性会引起嘌呤过度产生，导致早发性高尿酸血症和高尿酸尿症，表现为尿石症、痛风和神经发育异常。
PRPP合酶缺乏症的主要诊断挑战在于早期先天性听力损失与晚期神经系统或视觉障碍之间存在时间差。克服这种碎片化表现依赖于高度的临床怀疑和详细的家系史。疾病严重程度和表型变异性由PRPS1变异的具体分子特征决定，尤其是其结构位置和对六聚体稳定性的影响。认识这种连续性提供了在不可逆结构损伤发生前启动疾病修饰代谢疗法的关键窗口。
2. 病例介绍
指示病例为一名高加索男性患者，在感音神经性听力损失发作与神经系统恶化之间存在15年的诊断延迟。他在两个月大时对大声无反应，七个月时确诊为双侧重度感音神经性听力损失。早期运动发育正常，12个月时能独立行走。22个月时接受人工耳蜗植入。16岁时因进行性步态障碍入院。过去两年运动协调显著恶化，频繁跌倒，无法独立蹲起，并伴有运动不耐受。神经检查显示下肢肌力下降、腿部深反射消失、高弓足和股四头肌萎缩。16岁时视觉诱发电位（VEPs）异常，19岁时光学相干断层扫描（OCT）显示双侧视神经病变及继发性黄斑外视网膜病变特征。
家族史显示五名母系男性亲属患有耳聋、视力障碍和进行性步态恶化，提示X连锁遗传模式。基因检测发现PRPS1已知致病性半合子变异（NM_002764.4: c.[362C>G];[0]），此前在一名韩国CMTX5患者中报道过。此错义变异（p.Ala121Gly）影响高度保守残基。随后启动了口服S-腺苷甲硫氨酸（SAM，250 mg/day）治疗，但预后仍不佳。家系详细表型分析发现，受累的男性亲属在幼年发生听力损失，在青春期至成年期出现进行性下肢无力和视力障碍。受累的女性亲属表现出不同严重程度的听力受损，部分确诊变异携带者在30岁前需要电声助听设备，部分出现了跨阈步态或癫痫。
3. 材料与方法
3.1. 检索策略与协议
系统评价遵循系统评价和荟萃分析首选报告 Items（PRISMA）指南。在PubMed、Web of Science和Scopus数据库中检索描述PRPS1基因缺陷患者的相关文献。检索策略结合了PRPS1相关词汇与核心临床特征关键词。
3.2. 纳入标准
纳入标准包括：具有遗传学证实的PRPS1致病或可能致病变异，且表型属于DFNX1、CMTX5或Arts综合征谱系的个体；具备核心症状发病年龄个体临床数据的研究。排除标准包括：动物模型或体外实验；导致PRPP合酶超活性的功能获得变异；缺乏症状进展时间线的研究。
3.3. 研究选择与数据提取
去除重复项后，两名审阅者独立筛选标题和摘要，并评估全文。提取的数据包括人口统计学、PRPS1变异、报告诊断、家族史、听力损失发病年龄、神经和眼科发病年龄、治疗等。
3.4. 数据合成与统计分析
主要结局是症状延迟，即感音神经性听力损失发作与神经系统表现发作之间的间隔。构建Kaplan–Meier生存曲线描述听力损失和神经病变发病的年龄依赖性累积。计算中位数、95%置信区间（CIs）等描述性统计量。
4. 结果
4.1. 纳入研究总结
数据库检索获得216条记录，去重和筛选后，最终纳入17项研究，包含本指示病例在内共计19名患者。
4.2. 纳入研究特征
队列主要为男性，跨越多民族。大多数患者被归类为CMTX5或Arts综合征。发现了多种不同的致病性PRPS1变异，大多数为单家系突变。周围神经病、反射消失和运动缺陷普遍存在。
4.3. 听力学发现
感音神经性听力损失发病中位年龄为0年（95% CI：0–1）。63%的患者为先天性耳聋。男性发病中位年龄为0年，女性为1年。
4.4. 神经系统发现与症状延迟
神经系统表现发作的中位年龄为3年（95% CI：1–8）。男性发展为神经系统表现早于女性。听力损失与首发神经系统表现之间的中位症状延迟为3年（95% CI：1–7）。队列中最长的延迟为19年，本病例延迟为15年。
4.5. 眼科发现
在有眼科表现发病年龄数据的患者亚组中，中位发病年龄为11.5年。
4.6. 治疗干预与临床结局
在部分患者中尝试了S-腺苷甲硫氨酸（SAM）和/或烟酰胺核苷（NR）补充。现有数据表明，虽然这些干预可能稳定生化指标、减少感染频率，但似乎不足以逆转已确立的结构性神经肌肉或视网膜损伤。在指示病例中，16岁时给予SAM治疗未导致周围神经病或视神经萎缩的临床逆转。
5. 讨论
5.1. 时间分离性与组织差异性易感性
研究观察到的诊断延迟突出了对PRPP耗竭的组织特异性易感性时间分离。听觉器官表现出急性早期易感性，这反映了血管纹对维持耳蜗内电位所需的三磷酸腺苷（Na+/K+-ATPase）持续供应的依赖，以及毛细胞对细胞内鸟苷三磷酸（GTP）耗竭的高敏感性。中枢和周围神经系统在神经变性发作前表现出较长的细胞冗余期。3年的中位症状延迟说明了运动系统具有暂时缓冲能量危机的能力，这可能源于嘌呤补救途径的补偿或运动神经元中PRPS2旁系同源物的表达，最终耗竭导致轴突稳态崩溃。视觉障碍发生更晚，表明视神经和视网膜具有更长周期的补偿潜力。
5.2. 超越僵化的综合征界限
数据支持由PRPS1生殖系功能丧失变异导致的疾病是一个酶功能不全的连续谱系，而非DFNX1、CMTX5和Arts综合征等离散实体的观点。表型异质性表明存在特定的疾病修饰因子。在杂合子女性中，X染色体失活（XCI）模式作为关键表型修饰因子，导致了相比半合子男性延迟的症状发作。重新概念化为单一的PRPS1相关神经代谢连续体有助于统一临床管理。PRPS1变异的临床轨迹高度异质，不一定导致严重神经变性。疾病进展是非线性的，受特定变异及其残余酶活性影响。
5.3. 代谢挽救与可逆性窗口
SAM和NR治疗可能精确绕过依赖PRPP的生物合成途径。NR通过磷酸化进入烟酰胺单核苷酸并转化为NAD+，绕过NAPRT/NAMPT反应；SAM去甲基化释放的腺嘌呤被腺嘌呤磷酸核糖转移酶（APRT）重新捕获以再生腺嘌呤核苷酸。然而，一旦能量缺陷引发继发性结构轴突变性，代谢干预不足以逆转结构性退行性变。因此，代谢挽救的治疗窗口似乎仅限于纯生化阶段，即神经纤维结构崩溃之前。
5.4. PRPS1的分子结构与功能丧失连续体的结构基础
临床连续体在PRPP合酶1酶水平具有明确的结构对应物。特定变异导致ATP或5-磷酸核糖结合受损、催化缺陷或寡聚化不稳定。残余PRPS1活性直接决定了临床严重程度。功能相对保留的变异通常导致单纯听力损失，活性进一步下降可能将表型扩展至神经病和视神经萎缩，酶功能几乎缺失则导致严重的多系统Arts综合征。本文病例的c.362C>G变异引入了局部主链柔性，可能破坏六聚体寡聚化基序的稳定性，降低酶输出。
5.5. 细胞内分子病理学：嘌呤体动力学与NAD+耗竭
PRPS1变异的分子病理学由细胞内级联反应驱动。嘌呤体组装受损可能引发蛋白质稳态应激。同时，PRPP是再生NAD+的磷酸核糖转移酶的必需底物。PRPS1功能障碍预计会降低细胞内NAD+池。在运动神经元等高极化细胞中，NAD+缺乏可能损害线粒体氧化磷酸化和去乙酰化酶介导的细胞应激反应，共同导致了延迟性结构轴突变性。
5.6. 家系间异质性
在发生运动症状方面观察到家系间差异。在韩国家系中，步态障碍报告始于4至6岁，而在本文波兰家系中，三名受累个体的运动症状始于14至15岁。携带同一变异的家系内部表型相对同质，但家系间差异显著，提示存在显著家系间表型异质性。
5.7. 局限性
综述受限于PRPS1相关疾病的超罕见性质。纳入病例少且存在报告异质性。样本量限制了对代谢干预的系统评估。女性和男性患者合并分析可能引入混杂效应。且固有的发表偏倚可能导致轻症或非典型表现被漏诊或低报。
6. 结论
研究表明，PRPS1功能丧失变异代表一个连续的神经代谢谱系，而非严格区分的临床综合征。疾病通常遵循典型时间线：急性、孤立性听力损失发生较早，而进行性结构性神经变性往往在数年后发展。鉴于现有的代谢治疗在神经结构损伤发生后疗效有限，早期诊断阶段代表了一个关键的治疗窗口。因此，在不明原因早发性耳聋病例中考量PRPP缺乏症，有助于在严重运动衰退前尽早启动代谢挽救治疗。
