《Diseases》：Impact of Coffee Consumption on Fructose-Related Metabolic Alterations: Potential Mechanisms and Implications for Metabolic Diseases
编辑推荐：
咖啡是全球消费最广泛的饮料之一。咖啡及其生物活性化合物，包括咖啡因（caffeine）、绿原酸（chlorogenic acid, CGA）和咖啡酸（caffeic acid），因其潜在的健康益处而受到越来越多的关注。来自儿童和成年人群的证据支持含糖饮料中果糖
咖啡是全球消费最广泛的饮料之一。咖啡及其生物活性化合物，包括咖啡因（caffeine）、绿原酸（chlorogenic acid, CGA）和咖啡酸（caffeic acid），因其潜在的健康益处而受到越来越多的关注。来自儿童和成年人群的证据支持含糖饮料中果糖摄入与肥胖及其他非传染性疾病患病率上升之间存在正相关。在此背景下，咖啡消费可能是一种潜在的保护性膳食因素，可对抗高果糖摄入诱导的代谢改变，包括肥胖、2型糖尿病（type 2 diabetes, T2D）、肝脏疾病、心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）以及肠道微生物群组成的改变。因此，本综述总结了关于咖啡消费和咖啡来源生物活性化合物在调节果糖诱导代谢改变中潜在作用的最新证据，并讨论了相关机制。然而，目前来自人类研究的证据仍然有限，在实验模型中观察到的有益效应的临床相关性需要通过设计良好的临床试验来确认。
1. 引言
咖啡是全球消费最广泛的饮料之一，其化学组成复杂，包含超过1000种植物化学物，如甲基黄嘌呤、氨基酸、酚酸和其他多酚类物质。这些成分因咖啡品种、豆质、烘焙程度和冲泡方法而异。烘焙通过热降解逐渐降低绿原酸（CGA）含量，同时形成咖啡酸、绿原酸内酯和其他酚类衍生物。冲泡条件（水温、萃取时间、研磨度）进一步影响生物活性化合物的最终浓度。咖啡可大致分为煮制未过滤、过滤或脱咖啡因咖啡。咖啡消费量在各国间差异显著，人群暴露于咖啡来源生物活性化合物的程度可能因消费模式不同而不同。近年来，咖啡及其生物活性化合物（咖啡因、CGA、咖啡酸）因其潜在健康益处受到关注，可能成为对抗西方饮食模式（尤其是高果糖摄入）所致代谢改变的保护性膳食因素。过量果糖摄入（主要来自含糖饮料，SSBs）与胰岛素抵抗（IR）、血脂异常、肝脏脂质积累、氧化应激和低度炎症等代谢紊乱密切相关。本综述旨在总结当前关于咖啡消费和咖啡来源生物活性化合物能否调节果糖诱导代谢改变的证据，并讨论潜在机制。
2. 含糖饮料中果糖摄入与代谢疾病风险
来自儿童和成人的证据支持SSBs中果糖摄入与肥胖及其他非传染性疾病患病率上升呈正相关，效应大小取决于暴露量、频率和持续时间。在儿童和青少年中，较高的SSB消费与代谢综合征、腹型肥胖和高血压风险增加相关。在成人中，SSB摄入增加与舒张压、体重指数（BMI）、甘油三酯（TG）、空腹血糖、心血管死亡率和代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）风险升高相关。干预研究显示，与葡萄糖甜味饮料相比，果糖甜味饮料损害肝脏胰岛素敏感性，增加循环低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、总胆固醇和餐后TG浓度，并促进肝脏从头脂肪生成。然而，在健康个体中未观察到异位脂质沉积或心脏结构功能改变，但胰岛素抵抗的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者中这些改变明显，提示果糖的代谢效应可能取决于基础代谢状态。此外，高果糖摄入可通过改变肠道微生物群影响代谢风险，如增加厚壁菌门和丁酸产生菌，或减少有益菌属（如粪杆菌属）。在鼠类模型中，高果糖饮食与肠道菌群失调相关，包括拟杆菌门减少、变形菌门增加，以及短链脂肪酸（SCFA）产生、肠道屏障完整性和炎症反应相关分类群的变化。
3. 咖啡消费
根据国际咖啡组织数据，全球咖啡消费量预计达到169.4–172.5百万袋（60公斤/袋），相当于每天约22.5亿杯。北欧国家慢性咖啡暴露密度最高，芬兰人均消费量约12公斤/人/年。美国总消费量最大，每年143万吨，66%的成人每日饮用咖啡。尽管墨西哥是主要咖啡生产国，其国内人均消费量中等偏低，估计每天仅0.3杯（约5杯/周），年人均消费量约1.3–1.7公斤/人/年。然而，美国农业部报告显示，墨西哥国内总消费量每年约390万袋，表明个体消费低但市场规模大。速溶咖啡占墨西哥市场57%，研磨咖啡占43%。这些消费模式差异可能影响咖啡的代谢效应。
4. 咖啡摄入与代谢疾病相关结局
4.1 肥胖
咖啡消费与肥胖相关结局的关联呈异质性。一项横断面研究（1855名参与者）发现，中等咖啡摄入（2–3杯/天）与更有利的身体成分和炎症特征相关，且未加糖咖啡的有利关联更强，提示添加糖可能削弱咖啡的代谢益处。另一项随机交叉干预研究（38名超重/肥胖者）显示，每天3杯浅烘焙或深烘焙咖啡降低脂肪量和体脂率，浅烘焙效果更显著。相反，一项前瞻性研究（170名肾移植受者，2年随访）发现，较高咖啡摄入（2–3次/天）与更大的腰围、更高的腰高比、中心性肥胖风险增加和肌肉质量下降相关。此外，咖啡消费与肥胖的关联可能因性别而异：一项荟萃分析显示，较高咖啡摄入与男性较低的BMI和腰围相关，但另一项荟萃分析发现女性中咖啡消费与全身性肥胖风险正相关。
4.2 2型糖尿病（T2D）
累积证据表明咖啡消费与T2D风险呈负相关，但可能因咖啡成分、添加剂使用和人群特征而异。一项队列研究（334名糖尿病前期患者，3年随访）显示，咖啡消费与恢复血糖正常的可能性提高近两倍相关，且咖啡饮用者2小时血糖浓度随时间显著降低。一项荟萃分析（15项研究）发现，SSB消费与T2D发病率和死亡率风险升高相关，而咖啡摄入与风险降低相关。在三个大型前瞻性队列（3,665,408人年随访）中，每增加一杯未加糖咖啡与10%的T2D风险降低相关，但添加糖或人工甜味剂显著削弱此关联。两项大型前瞻性队列（中位随访13.9和7.4年）显示，每天增加1杯咖啡与4%的T2D风险降低相关，且与更低的稳态模型评估胰岛素抵抗（HOMA-IR）和C反应蛋白水平、更高的脂联素和白细胞介素-13浓度以及更低的瘦素水平相关。剂量-反应荟萃分析（12项队列研究，266,183名男性）发现非线性关联，中等摄入量获益更大。一项横断面研究（6311名女性，中位年龄53岁）显示，含咖啡因咖啡摄入>3杯/天与T2D风险降低相关，但在肥胖和低体力活动人群中更明显。
4.3 肝脏疾病和MASLD
咖啡消费与肝脏结局的关联因咖啡类型、甜味剂使用和肝脏终点而异。一项纵向队列（170,044名参与者，中位随访12.4年）中，未加糖咖啡（>3.5杯/天）与慢性肝病和肝脏相关事件风险最低相关，而加糖咖啡关联不一致，添加糖或人工甜味剂与不良肝脏结局风险升高相关。一项横断面研究（8062名参与者）显示，咖啡消费与NAFLD风险呈负相关，>4杯/天者风险降低21%，女性及低教育程度者关联更强。一项队列研究（1079名参与者，中位年龄59岁）中，较高咖啡摄入与MASLD风险降低相关，4–6杯/天者降幅最大（59.3%）。另一项队列（185,437名参与者，中位随访10.49年）发现，>2.5杯/天未加糖或含咖啡因咖啡与MASLD风险降低相关，含咖啡因咖啡效果更显著。然而，一项研究（5266名无MASLD者，1326名MASLD但无进展性肝纤维化者）发现咖啡消费与MASLD发病风险无关，但≥2杯/天与已有MASLD者纤维化进展风险降低相关。一项荟萃分析（14项随机对照试验，897名参与者）未发现咖啡对肝酶显著影响，但增加了脂联素浓度。
4.4 心血管疾病（CVD）
多项研究提示咖啡对CVD的保护作用。一项队列研究（449,563名参与者，中位年龄58岁，中位随访12.5年）中，所有咖啡亚型（脱咖啡因、研磨、速溶）均与CVD发病风险降低相关，2–3杯/天效果最显著，尤其脱咖啡因和速溶咖啡；研磨和速溶咖啡还与心律失常风险降低相关。在从不吸烟的T2D成人中，中等咖啡摄入（2–4杯/天）与总CVD、冠心病、心肌梗死和心力衰竭风险降低相关，速溶和研磨咖啡效果显著，但脱咖啡因咖啡无显著关联。相反，一项荟萃分析（32项前瞻性队列研究）显示，咖啡消费与男性冠心病（CHD）风险升高相关，女性风险降低，且随访≥20年的研究风险更高。此外，咖啡消费与心血管死亡率降低相关：一项荟萃分析（10项前瞻性队列研究，82,270名T2D患者）中，4杯/天咖啡与心血管死亡率、CHD死亡率、CHD和总心血管事件风险降低相关。一项研究（10,639名参与者）中，咖啡摄入≥540克/天与CVD死亡率降低相关，且呈负剂量-反应关系；久坐行为仅在非咖啡饮用者中与全因死亡率增加相关。然而，一项研究（11,697名女性，中位年龄66岁）未发现过滤含咖啡因咖啡或咖啡因摄入与心血管死亡率之间的关联。
4.5 肠道微生物群调节和菌群失调相关分类群
证据表明，中等咖啡消费（<4杯/天）可影响肠道微生物群组成，例如增加双歧杆菌属（Bifidobacterium spp.）丰度，降低肠杆菌科（Enterobacteriaceae）丰度。双歧杆菌参与SCFA产生，增强肠道屏障功能并抑制病原菌生长；肠杆菌科与菌群失调、炎症和机会性病原体生长相关。咖啡消费还与劳森氏菌属（Lawsonibacter asaccharolyticus）、另枝菌属（Alistipes）和粪杆菌属（Faecalibacterium）丰度增加相关。多队列研究显示，L. asaccharolyticus在咖啡饮用者中丰度是非饮用者的4.5–8倍，与血浆奎宁酸及其衍生物浓度相关，奎宁酸具有抗氧化和抗炎作用。粪杆菌属（尤其Faecalibacterium prausnitzii）是主要丁酸产生菌，具有抗炎和肠道健康作用。另枝菌属的作用更复杂，部分研究提示有益代谢功能，但其他研究关联某些疾病。咖啡可被视为潜在益生元，其化合物可被肠道细菌代谢产生SCFA（丁酸、乙酸、丙酸），丁酸增强肠道屏障、减少炎症，乙酸参与基因表达调控和免疫调节。然而，微生物群改变程度因基线组成、宿主遗传、饮食模式、咖啡制备方法和添加剂使用而异。
5. 果糖相关条件下咖啡和咖啡来源生物活性化合物
直接临床证据有限，仅有一项人类干预研究，大多数机制证据来自动物模型。在一项随机交叉试验中，健康年轻男性接受果糖超负荷（4克/公斤/天，6天）后，肝细胞内脂质含量和肝脏葡萄糖生成增加，空腹脂质氧化降低。在此条件下，每天4杯咖啡（无论类型）减弱了肝脏葡萄糖生成的增加，可能反映肝脏胰岛素敏感性改善；含咖啡因高CGA咖啡和脱咖啡因常规CGA咖啡增加空腹脂质氧化，但脱咖啡因高CGA咖啡无显著效果；所有咖啡均未预防果糖诱导的肝脏脂质积累。在鼠类研究中，咖啡和咖啡制剂在果糖丰富条件下显示有益代谢效应。高脂饮食大鼠中，咖啡（约1.18克/天，相当于4杯/天）降低体重、TG和血浆葡萄糖，并减轻肝脏脂肪变性和IR。高果糖饮食大鼠中，213毫克/公斤/天（相当于3杯/天）和284毫克/公斤/天（相当于4杯/天）咖啡降低体重、空腹血糖和尿酸，高剂量还降低空腹TG和LDL-C。口服咖啡果皮水提物（100毫克/公斤/天，相当于人类16.2毫克/公斤/天，4周）在果糖诱导肥胖大鼠中防止脂肪组织积累，改善高血糖、高胰岛素血症、高脂血症、肝脏脂肪变性和氧化应激。在炎症背景下，咖啡显示烘焙依赖性效应：高脂/高果糖饮食大鼠中，每天7.4毫升咖啡（相当于人类75毫升/天，3标准杯浓缩咖啡）16周降低肝脏核因子κB（NF-κB）水平，极深烘焙组效果最强（约75%），深烘焙组约50%，未烘焙组约30%；脂肪组织肿瘤坏死因子α（TNF-α）在所有咖啡处理组中显著降低，极深烘焙组降幅最大。此外，咖啡提取物和分离生物活性化合物在高果糖诱导的肥胖大鼠中改善代谢、炎症和氧化应激指标。咖啡提取物在高碳水化合物高脂加果糖饮食大鼠中改善葡萄糖耐量、降低血浆胰岛素和收缩压，减轻心血管和肝脏炎症、纤维化及肝损伤标志物。
5.1 咖啡因
咖啡因可能以情境依赖方式影响果糖相关代谢反应。在健康年轻和老年成人中，摄入75克果糖加300毫克咖啡因比葡萄糖加咖啡因引起更大的能量消耗增加，而葡萄糖和胰岛素反应在果糖后更低。在动物模型中，高果糖饮食大鼠给予咖啡因（15毫克/公斤/天，相当于3–4杯/天，4周）改善胰岛素敏感性和血压，可能通过核束中降低晚期糖基化终末产物受体（RAGE）介导的超氧化物生成和增加一氧化氮（NO）产生（通过IRS1–PI3K–Akt–nNOS信号通路上调）实现。相反，高脂加果糖饮食大鼠中，低剂量咖啡因（5毫克/公斤/天，约1杯/天）未逆转肝脏脂肪变性或改善胰岛素敏感性，但增加了硬脂酰辅酶A去饱和酶1表达，减轻了Cer 18:1增加。
5.2 绿原酸（CGA）
在果糖诱导NAFLD模型中，CGA（40毫克/公斤/天，相当于1–3杯/天，8周）降低血脂、血糖、IR和肝损伤标志物，增加肝脏谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）和超氧化物歧化酶（SOD）活性，减轻肝脏炎症（包括IKK、TNF-α、TLR4和NF-κB信号降低），并抑制鞘氨醇激酶1（SphK1）/鞘氨醇-1-磷酸（S1P）通路。在高脂高果糖饮食大鼠中，膳食CGA（2.6毫摩尔/公斤，相当于1–2杯/天）降低空腹血糖、总胆固醇、肝脏TG积累、丙氨酸氨基转移酶（ALT）和碱性磷酸酶（ALP）活性及促炎标志物，同时增加脂联素水平，但未显著影响体重或肥胖。
5.3 咖啡酸
咖啡酸在高果糖饮食诱导代谢综合征大鼠中显示一致有益效应。咖啡酸（40毫克/公斤体重，人类等效剂量约6.5毫克/公斤/天，约450毫克/天）改善高血糖、IR、血脂异常和脂肪因子失衡，降低TNF-α、IL-6和IL-8水平，恢复肝脏抗氧化酶活性，减轻氧化损伤标志物。在高脂高果糖饮食大鼠中，咖啡酸（2.6毫摩尔/公斤饮食，人类等效剂量约2.3毫克/公斤/天，约161毫克/天）改善空腹血糖和总胆固醇，减少肝脏TG积累，降低血清ALT和ALP活性，减轻炎症标志物（IL-6、IL-1β、C反应蛋白），增加脂联素水平。
6. 未来方向
未来研究应评估咖啡和咖啡来源生物活性化合物对慢性果糖摄入诱导代谢改变中非编码RNA（包括microRNA和长链非编码RNA）的调控作用。此外，应探索咖啡在代谢相关组织（如脂肪组织和骨骼肌）中的分子机制，并确定咖啡摄入是否调节果糖诱导代谢改变的关键通路（氧化应激、炎症、胰岛素信号、脂质代谢、线粒体功能和肠道微生物群衍生信号）。另一重要领域是考察细胞外囊泡衍生非编码RNA介导的内分泌样通讯的潜在调节及其对咖啡全身代谢效应的贡献。最后，需通过控制良好的临床试验确定咖啡摄入能否减弱人类果糖诱导的代谢改变，同时考虑咖啡类型、剂量、烘焙程度、冲泡方法和添加剂使用。
7. 结论
当前证据表明，咖啡消费和咖啡来源生物活性化合物可能减弱果糖诱导的代谢改变，包括胰岛素抵抗、肝脏脂质积累、氧化应激、炎症、心血管风险和肠道微生物群失调。这些效应可能由咖啡因、绿原酸和咖啡酸通过调节糖脂代谢、炎症信号、抗氧化防御和肠道微生物群组成介导。然而，人类证据有限且异质性高，需设计良好的随机对照试验确认实验模型中观察到的保护效应是否在人类中转化，并建立咖啡及其生物活性化合物在减轻果糖诱导代谢改变中的因果作用。
