《Antibodies》：Acetylcholine Receptor Antibody Positivity, RNST Abnormality, and Thymoma Predict Generalization in Ocular Myasthenia Gravis: A South Korean Cohort Study
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背景：眼肌型重症肌无力（OMG）可能局限于眼部症状，或进展为全身型重症肌无力（GMG）。然而，全身化率及其预测因素在不同人群中可能有所不同，且关于韩国患者的数据仍不充分。本研究旨在调查韩国队列中从OMG到GMG的转换率，并确定这种全身化的临床、血清学、电生理学
背景：眼肌型重症肌无力（OMG）可能局限于眼部症状，或进展为全身型重症肌无力（GMG）。然而，全身化率及其预测因素在不同人群中可能有所不同，且关于韩国患者的数据仍不充分。本研究旨在调查韩国队列中从OMG到GMG的转换率，并确定这种全身化的临床、血清学、电生理学及胸腺预测因素。方法：这项回顾性队列研究纳入89例最初表现为OMG且随访至少2年的患者。主要结局是随访期间转换为GMG。研究的预测因素包括人口学变量、初始眼部表现、乙酰胆碱受体抗体（AChR-Ab）状态和滴度、重复神经刺激试验（RNST）结果、胸腺异常以及免疫抑制治疗。采用Kaplan–Meier分析和Cox比例风险模型评估无GMG生存率和转换的危险因素。结果：随访期间，10例患者（11.2%）进展为GMG，其中8例（9.0%）在2年内发生转换。所有转换者均为AChR-Ab阳性。在单变量分析中，AChR-Ab阳性、RNST阳性、胸腺异常和胸腺瘤与GMG转换相关。任何测试肌肉的RNST阳性（风险比[HR]=12.66，95%置信区间[CI]=2.68–59.76，p=0.001）和胸腺瘤（HR=10.67，95% CI=3.06–37.27，p<0.001）与全身化相关。这些关联在限制性多变量Cox模型中持续存在。结论：在该韩国OMG队列中，GMG转换率相对较低，且大多数转换发生在2年内。AChR-Ab阳性、RNST异常或胸腺瘤的存在可能提示高风险患者，需要在疾病早期进行更密切的监测。
**研究背景、问题与目的**
重症肌无力（MG）是一种B细胞介导的自身免疫性疾病，主要由靶向神经肌肉接头处乙酰胆碱受体（AChR）的自身抗体引起，表现为肌肉无力和易疲劳性。眼肌型重症肌无力（OMG）是MG的一个亚型，其无力和易疲劳性局限于眼外肌，典型表现为波动性上睑下垂、复视或两者兼有。部分患者在整个病程中始终仅表现为眼部症状，但另一些患者则会进展为全身型重症肌无力（GMG），累及延髓、呼吸、颈部、中轴或肢体肌肉。由于全身化可能需要更密切的监测和更积极的全身治疗，识别具有高转换风险的患者在临床上至关重要。
既往研究报道的OMG向GMG的转换率差异很大，从约20%到超过60%不等，且多数转换发生在发病后最初2年内。多种因素被认为与全身化相关，包括AChR抗体（AChR-Ab）阳性、高AChR-Ab滴度、重复神经刺激试验（RNST）异常、胸腺异常、胸腺瘤、发病年龄较大以及免疫抑制（IS）治疗。其中，AChR-Ab状态尤为重要，因为它反映了MG潜在的自身免疫机制，有助于对最初仅表现为眼部症状的患者进行系统性进展风险分层。
地域和人种差异可能影响OMG的临床病程。东亚队列的研究结果表明，与西方队列相比，东亚队列的全身化率较低，且OMG更倾向于局限于眼部症状。然而，关于韩国OMG患者中GMG转换率及预测因素的数据仍不充分，尤其是关于AChR-Ab状态、RNST阳性与胸腺病理联合作用的数据。
本研究旨在确定一个随访至少2年的韩国队列中从OMG向GMG转换的比率和时间，并调查与全身化相关的临床、血清学、电生理学、胸腺及治疗相关因素，特别是AChR-Ab状态和滴度、RNST阳性及胸腺瘤。通过在一个东亚队列中描述这些因素，本研究可能有助于对最初表现为OMG的患者进行个体化风险评估和制定更好的随访策略。该论文发表在《Antibodies》。
**关键技术与方法**
本研究为回顾性队列研究，单中心（韩国首尔建国大学医学中心）设计。纳入2005年8月至2023年12月间诊断为MG且最初表现为眼部症状、随访至少2年的患者。排除标准包括诊断时病历不完整、发病时症状分类不确定、合并可能干扰MG诊断的神经或眼科疾病（如甲状腺相关眼病、斜视、慢性进行性眼外肌麻痹或颅神经麻痹）、以及药物诱发性MG。MG诊断基于特征性的波动性易疲劳性肌无力，特别是眼肌，结合血清学（AChR-Ab，滴度≥0.5 nmol/L为阳性）、电生理学（RNST，任何测试肌肉的复合肌肉动作电位递减>10%为阳性）及临床支持性证据（如冰袋试验、吡啶斯的明反应）。胸腺异常通过加强CT评估，并尽可能经病理确认。主要结局为随访期间从OMG转换为GMG（定义为出现眼外肌以外的全身性肌无力症状，对应MGFA分级≥II级）。采用Kaplan–Meier方法估计无GMG生存率，并以Cox比例风险模型评估危险因素。由于转换事件数少，多变量分析采用限制性模型，仅纳入单变量分析中显著相关的临床变量。
**研究结果**
**3.1. 基线特征**
共纳入89例OMG患者，其中男性43例（48.3%），女性46例（51.7%），诊断时平均年龄51.2±17.2岁，发病时平均年龄50.1±17.4岁。早发型OMG（<50岁）39例（43.8%），晚发型OMG（≥50岁）50例（56.2%）。中位症状至治疗间隔2.0个月（IQR 0.8–8.5个月），中位总随访时间69.0个月（IQR 30.0–120.0个月）。初诊时，上睑下垂81例（91.0%），复视63例（70.8%），两者兼有55例（61.8%）。AChR-Ab阳性36例（40.4%），RNST异常24例（27.0%），两者均阳性17例（19.1%），仅AChR-Ab阳性且RNST正常19例（21.3%），仅RNST异常且AChR-Ab阴性7例（7.9%），两者均阴性46例（51.7%）。胸腺异常21例（23.6%）。随访期间，10例（11.2%）进展为GMG，其中8例（9.0%）在2年内转换。转换者中位转换时间为4.0个月（IQR 2.0–9.2个月）。
**3.2. 比较GMG转换者与非转换者**
GMG转换者与非转换者在性别、诊断年龄、发病年龄、早发/晚发状态、症状至治疗间隔、总随访时间及初始眼部症状模式方面无显著差异。但AChR-Ab阳性率在转换者中显著更高（100.0% vs. 32.9%，p<0.001）。RNST阳性率（任何测试肌肉：80.0% vs. 20.3%，p<0.001；眼轮匝肌：80.0% vs. 16.5%，p<0.001）在转换者中更常见。胸腺异常（70.0% vs. 17.7%，p=0.001），特别是胸腺瘤（50.0% vs. 6.3%，p<0.001），在转换者中更常见。血清阳性患者中AChR-Ab滴度在转换者中数值较高但未达统计学显著性。类固醇和非类固醇免疫抑制剂使用情况在两组间无显著差异。
**3.3. GMG转换的危险因素**
单变量分析显示，AChR-Ab阳性、RNST阳性、胸腺异常和胸腺瘤与OMG向GMG转换相关。AChR-Ab阳性的HR因所有转换者均为血清阳性而无法估计，但log-rank检验显著（p<0.001）。任何测试肌肉的RNST阳性（HR=12.66，95% CI 2.68–59.76，p=0.001）、胸腺异常（HR=8.59，95% CI 2.22–33.29，p=0.002）和胸腺瘤（HR=10.67，95% CI 3.06–37.27，p<0.001）是显著预测因素，而人口学因素、初始眼部症状模式及血清阳性患者中的AChR-Ab滴度则不是。在限制性多变量Cox比例风险模型中，任何测试肌肉的RNST阳性（校正后HR=13.62，95% CI 2.69–68.89，p=0.002）和胸腺瘤（校正后HR=12.02，95% CI 2.91–49.59，p<0.001）仍独立地与GMG转换相关。Schoenfeld残差检验未显示违反比例风险假设。
**3.4. 无GMG生存率及基于危险因素的Kaplan–Meier分析**
整体OMG队列的无GMG生存率在随访期间保持较高水平：89例中10例进展为GMG，8例在2年内转换。基于危险因素的Kaplan–Meier分析显示：AChR-Ab阳性患者的无GMG生存率显著低于阴性患者（log-rank p<0.001）；RNST阳性患者的无GMG生存率显著低于阴性患者（log-rank p<0.001）；胸腺瘤患者的无GMG生存率显著低于无胸腺瘤患者（log-rank p<0.001）。
**讨论与结论**
讨论部分指出，本研究在韩国OMG队列中观察到较低的全身化率（2年9.0%，总体11.2%），与新加坡队列（7.7%和10.6%）相似，支持东亚队列中全身化率低于西方队列的先前报道，但需谨慎比较。AChR-Ab阳性与GMG转换的关联提示血清阳性反映了更广泛的自身免疫潜能，即使临床表现限于眼部。所有转换者均为AChR-Ab阳性，但滴度无显著预测价值，说明定性状态比单次定量滴度更具信息量。RNST阳性与转换关联，支持部分OMG患者已存在超出临床眼肌受累的亚临床神经肌肉接头功能障碍。胸腺瘤是最强的胸腺相关预测因素，可能通过免疫耐受受损、自身反应性T细胞选择缺陷及自身抗体产生增加等机制促进全身化。
年龄、性别、初始眼部症状模式及AChR-Ab滴度在本研究中未显示出显著预测作用，与部分既往报告不一致，可能归因于队列特征（主要为成人发病）、事件数少及检测方法差异。研究还讨论了治疗性混杂因素：大多数患者接受了糖皮质激素，近半数接受了非类固醇免疫抑制剂，这可能降低了观察到的全身化风险，但转换者与非转换者的治疗暴露无显著差异。由于回顾性设计及事件数少，无法可靠校正治疗影响。
研究局限性包括：单中心回顾性设计、至少2年随访可能引入选择偏倚、回顾性病历可能遗漏轻微或短暂性全身症状、事件数少导致统计效能有限、无法评估时变治疗暴露及胸腺切除术的影响、未常规进行单纤维肌电图（SFEMG）及MuSK/LRP4抗体检测。
**结论：** 在该韩国队列中，OMG全身化率较低，且大多数转换发生在最初2年内。AChR-Ab阳性、RNST异常和胸腺瘤与GMG转换相关，而RNST异常和胸腺瘤在限制性多变量Cox比例风险模型中仍保持与全身化的统计学显著关联。这些发现可能有助于为OMG患者制定风险分层随访和个体化治疗决策，特别是对于那些具有血清学、电生理学或胸腺危险因素的患者。
