单纯疱疹病毒和水痘-带状疱疹病毒感染

《Infectious Microbes & Diseases》：Infections with Herpes simplex and Varicella zoster virus

　　人类疱疹病毒
人类疱疹病毒包括八种不同的病毒。它们会导致皮肤病变，或以皮肤上的初始临床表现出现。这类病毒都具有典型的二十面体衣壳结构，包裹着病毒DNA，并外层有一层脂质包膜。根据其生物学特性，疱疹病毒可分为α、β和γ三大亚群（见表1）。

初次感染并产生抗体反应后，这些病毒仍可在人体内持续存在，因此可能再次活跃[1]。目前尚未完全了解这类病毒潜伏的精确机制，尤其是水痘-带状疱疹病毒在脊髓神经节中的潜伏机制[2]。

人类疱疹病毒4型（HHV4）通常被称为爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV），它可引发传染性单核细胞增多症（腺热）。除了发热、不适和淋巴结肿大外，还会出现斑丘疹。这类皮肤反应多发生在使用氨苄西林治疗后，偶尔也会在没有药物干预的情况下出现。黏膜也可能出现红斑和溃疡[3, 4]。感染HHV5，即巨细胞病毒后，也常会出现斑丘疹，但出现症状的情况较为罕见。在免疫功能低下的患者，尤其是HIV感染者中，已有黏膜皮肤溃疡的报道[5, 6]。HHV6可分为HHV6A和HHV6B两种亚型，其中HHV6B更易引发症状，如突发性皮疹。在突发性皮疹患者中也曾检测到HHV7[6]。目前有研究正在探讨HHV6和HHV7是否为玫瑰糠疹以及DRESS综合征（伴有嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应性皮疹）的致病因素[7]。

另一种与皮肤病相关的疱疹病毒是HHV8，它在卡波西肉瘤中被发现，这是一种罕见的、多灶性的血管增生性肿瘤[8]。HHV8可通过唾液和其他体液传播。在免疫功能正常的人群中，感染通常无症状。而在免疫功能低下者中，HHV8可能引发卡波西肉瘤、原发性渗出性淋巴瘤（体腔内的大型B细胞淋巴瘤）以及多中心卡斯特曼病[9, 10]。

在日常皮肤病临床实践中，上述类型的疱疹病毒往往不如HHV1（单纯疱疹病毒1型，HSV-1）、HHV2（单纯疱疹病毒2型，HSV-2）和HHV3（水痘-带状疱疹病毒，VZV）常见。鉴于这三种病毒的临床重要性，下文将重点介绍它们。表1简要概述了人类疱疹病毒的相关信息。

1. 人类疱疹病毒1型和2型，即单纯疱疹病毒（HSV）
单纯疱疹病毒分为两种亚型：单纯疱疹病毒1型（HSV-1）和单纯疱疹病毒2型（HSV-2）。通常情况下，HSV-1会侵袭皮肤和口腔黏膜，而HSV-2则主要影响生殖器黏膜。不过最近的研究发现，HSV-1在生殖器疱疹中的发病率也在上升[11]。

单纯疱疹病毒具有亲神经性和亲表皮性。根据年龄和免疫功能的不同，其临床表现差异较大。区分初次感染与病毒再激活非常重要。

1.1 初次感染
HSV-1的初次感染多通过接触传播，黏膜处的微小糜烂或表皮缺损会促进病毒侵入。这类初次感染通常发生在儿童时期，多为亚临床状态且无明显症状，但病毒仍会在体内持续存在[12]。如果初次感染出现临床症状，通常会较为严重[13]。此类病例中可能出现唇龈口炎，偶尔还会出现溃疡性咽炎或扁桃体炎[6]。除黏膜症状外，还可能出现发热、不适以及整体健康状况下降，这些症状可能持续两周左右。在发病前期，患者常感到刺痛、灼热和瘙痒。初次感染单纯疱疹病毒可导致阿弗他性口炎，并伴随剧烈疼痛。尤其在儿童时期，HSV-1初次感染可能引发唇龈口炎并伴有急性发热症状[1, 6]。

世界卫生组织2020年的一项研究显示，2016年全球0–49岁人群中HSV-1的感染率为66.6%，而15–49岁人群中HSV-2的感染率为13.2%[14]。生殖器疱疹是一种性传播疾病，HSV-1和HSV-2均可引发该病。最新的流行病学数据表明，过去十年中HSV-1的血清阳性率下降了4%，HSV-2的血清阳性率则下降了13.3%，现为9.6%。无论男女，HSV-1感染率都与受教育程度较低、吸烟以及移民背景相关。这一趋势表明，未来成人中的初次感染率可能会上升，我们在临床实践中需对此保持警惕[15]。

儿童的鉴别诊断包括手足口病和传染性脓疱病。此外，习惯性阿弗他性口炎、多形性红斑中的黏膜皮肤糜烂、一期梅毒或白塞病也是可能的鉴别诊断对象[6]。

在工业化国家，由HSV-1引发的生殖器疱疹感染比例正在上升。其原因可能包括性行为方式的改变以及儿童时期HSV-1感染率的下降[16, 17]。

临床表现为感染部位出现红色背景上的成簇疼痛性水疱，随着病情进展，这些水疱可能会发生溃疡（见图1）。初次感染还可能伴随发热、剧烈疼痛和淋巴结肿大等全身性症状。此外，还可能出现非典型病变，这类病变容易被误诊为其他生殖器皮肤病，因此进行病原体检测十分重要。

图1：6岁女孩左脸颊上的单纯疱疹病毒（HSV-1）感染，可见带红晕的水疱。

研究数据显示，使用避孕套可一定程度上降低生殖器疱疹的感染风险[18, 19]。当一方存在溃疡或水疱等急性感染迹象时，感染风险最高。对于配偶患有生殖器疱疹的血清阴性孕妇，应尽快提供专业咨询。单纯疱疹病毒可通过产道传播，对胎儿造成严重损害，此时应考虑对感染的配偶进行化学预防[20]。而对于血清阳性且具有传染性的患者，仅在其出现症状时才需要对性伴侣进行治疗[21]。

初次感染后，病毒会从皮肤通过游离神经末梢沿轴突逆行传播至背根神经节或颅神经的感觉神经节。病毒会在这些部位持续存在，随后可能再次活跃[22]。紫外线照射、压力、免疫功能低下、月经或怀孕等因素都可能诱发病毒再激活[23]。

1.2 再激活
许多患者会反复出现单纯疱疹病毒感染。这类病变通常会出现在与初次感染相同的部位。HSV-1内源性再激活的典型临床表现是口唇疱疹，也称为“唇疱疹”或“热疮”。其特征是在红色背景上出现小的透明水疱（见图1）。

生殖器疱疹的再激活临床表现与之类似，常见发病部位不仅包括生殖器，还包括臀部。若病变位于身体正中线附近，则需将带状疱疹作为鉴别诊断之一。当临床表现不够明确且PCR检测结果尚不确定时，决策治疗方案时必须考虑这一可能性。再激活的初始症状通常是瘙痒和紧绷感，症状通常持续8–10天[21]。

在儿童、已有皮肤疾病的患者或免疫功能低下的患者中，单纯疱疹病毒再激活可能更为严重。在这些患者群体中，尤其是出现非典型症状时，应将疱疹感染作为鉴别诊断之一。在HIV患者中，肛门或生殖器部位的单纯疱疹病毒感染可能表现为非典型溃疡，仅有环状边界提示为HSV感染。

1.3 诊断
如果临床表现十分明确，无需额外检测即可诊断单纯疱疹病毒感染。若临床表现或病程不典型，则可通过从病灶处取拭子并进行PCR检测来识别病原体。该方法灵敏度和特异性极高，能够同时确定病毒类型及病毒载量[24]。

如果有电子显微镜，也可用于快速有效的诊断。通过“负染法”可以检测疱疹病毒，该方法会使背景显色而病毒保持原有形态，从而形成对比便于观察。不过，在处理过程中很难保持细胞和病毒的结构完整[25]。Tzanck涂片是另一种可用于快速直接检测水疱中病毒细胞的诊断方法，需从水疱底部取样并在显微镜下观察，通常使用Giemsa染色。人类疱疹病毒感染时常见巨细胞出现。该方法的局限性在于检测者经验差异较大，且检测灵敏度会因检测时间不同而有所变化。由于这些原因，加之该方法无法区分HSV-1、HSV-2或VZV的再激活情况，如今已逐渐被PCR取代[26, 27]。

病毒培养或短期培养的灵敏度较低。样本中的抗原检测也可用于确认HSV感染。不过，该诊断方法更适用于评估病毒携带状态，以及区分妊娠晚期的HSV-1或HSV-2初次感染与病毒再激活[28]。

1.4 单纯疱疹病毒的治疗
1.4.1 局部治疗
单纯的、无并发症的单纯疱疹病毒感染可通过局部使用抗病毒药物或抗菌药物进行治疗。尤其是在发病初期，建议使用抗病毒药物或硫酸锌进行局部治疗[29, 30]。

症状缓解和抗菌治疗的目的是防止继发感染并减轻疼痛。局部用药每日需使用五次。如果黏膜也受到感染，可额外使用具有麻醉作用的漱口水或利多卡因凝胶进行对症处理。

总体而言，局部治疗对单纯疱疹病毒感染的疗效仍存在争议，目前仅有有限的证据支持局部应用阿昔洛韦能带来显著效果[31, 32]。有一项研究表明，在复发性口唇疱疹的急性发作期，阿昔洛韦（5%）加氢化可的松（0.1%）乳膏的效果优于单独使用阿昔洛韦[33]。另一项研究则未发现5%阿昔洛韦乳膏比麦卢卡蜂蜜更具优势[34]。

光动力疗法是治疗口唇疱疹的一种新方法[35, 36]。对于病变范围广泛、疼痛剧烈或伴有全身症状的患者，应立即开始全身治疗。

1.4.2 全身治疗
HSV-1和HSV-2感染的全身治疗方案相同，但具体治疗方案需根据个体并发症进行调整。

可用于HSV感染全身治疗的抗病毒药物包括阿昔洛韦、伐昔洛韦和泛昔洛韦。阿昔洛韦属于核苷类似物类抗病毒药物，它以前药形式被吸收进入细胞，随后在病毒胸苷激酶和细胞激酶的作用下转化为阿昔洛韦三磷酸。阿昔洛韦三磷酸会在DNA合成过程中掺入DNA，进而导致复制过程中的链终止，从而抑制病毒复制。由于只有病毒胸苷激酶能生成阿昔洛韦三磷酸，因此该作用仅发生在受感染的细胞内[37]。

阿昔洛韦的生物利用度约为10–30%，半衰期为2.9小时，因此需要每天多次给药（见表2）。

表2：单纯疱疹病毒和带状疱疹病毒感染的治疗方案概览

伐昔洛韦是阿昔洛韦的前药，它在肠道和肝脏中会迅速且几乎完全转化为阿昔洛韦和L-缬氨酸，这使得其生物利用度提升至54%，因此无需频繁给药[38, 39]。

泛昔洛韦也是一种前药，会在体内代谢为喷昔洛韦。真正的抗病毒成分是喷昔洛韦磷酸盐，其在受疱疹病毒感染的细胞中的作用机制与环孢素相似[39]。泛昔洛韦的半衰期长于环孢素，因此每日给药次数更少（见表2）。

对于这三种药物，都需要考虑患者的肾功能，因为它们都会以原形通过肾脏排出体外[40]。在肾功能不全的患者中，药物的半衰期会显著延长，因此需要减少给药频率。目前没有关于监测肾功能相关指标的统一建议，但这一措施对老年患者或已有基础疾病的人群可能较为有用。在肾功能受损的情况下，可能需要根据产品特性概要调整剂量[41]。治疗失败的原因包括治疗开始延迟、药物吸收不良、患者依从性差，极少数情况下还存在病毒耐药性。在免疫功能正常的患者中，耐药性出现率低于1%，而在免疫功能低下的患者中这一比例可达到3.5%至10%，这种情况下需要同时调整剂量和治疗时长[42]。检测病毒耐药性需借助专业实验室。福斯卡奈特和西多福韦可作为备用治疗方案[43]。表2总结了各类治疗选择。

1.4.3 复发性疱疹的全身治疗
复发性单纯疱疹可通过阿昔洛韦、伐昔洛韦和泛昔洛韦进行治疗，具体方法如前所述。只要在首次出现前驱症状后24小时内给予首剂药物，短期几天的治疗可能就足以控制复发性疱疹[44]。做好患者教育并开具预防性药物对于避免治疗延误至关重要。目前尚无明确指南规定需要通过长期抗病毒治疗来控制复发的频率。根据早期研究，欧洲关于生殖器疱疹的指南将每年复发次数上限设定为6次[20]。病情较轻的患者也能从长期治疗中受益，治疗方案需与患者共同商定[45]。HSV相关性多形性红斑也是需要预防性治疗的疾病，其特点是会出现类似鸡冠状的红斑、水疱以及与HSV感染相关的糜烂病变，严重时还会累及口腔、生殖器部位的黏膜以及结膜[46]。

1.4.4 口腔疱疹的预防与短期治疗
尤其那些已有复发性口腔疱疹病史的患者，在接触某些诱发因素后会出现症状性复发。建议在接触疑似诱发因素（如计划进行的激光治疗、化学换肤等）前两天开始预防性用药，持续到接触后7至10天[47, 48]。由于病毒在最初24小时的释放量最高，短期治疗也可作为一种替代方案，可向患者推荐此方案，但需向患者详细说明其原理。当明确存在心理社会因素作为诱发因素时，短期治疗尤为适用。这类药物需提前开具，以便在症状出现后立即开始治疗。推荐使用阿昔洛韦、伐昔洛韦或泛昔洛韦（见表2）。研究数据显示，短期治疗的疗效并不低于标准疗程，因此短期治疗是复发性单纯疱疹感染的理想目标[49]。

1.5 无症状病毒释放
长期以来，人们估计无症状患者排出HSV-1病毒的比例为6%至7%，但新的检测方法（如PCR技术）显示这一比例实际上要高得多[50, 51]。不过所有研究都表明，有症状患者的病毒载量明显高于无症状携带者，这主要是因为病灶处病毒释放量增加所致[52]。例如，每日服用泛昔洛韦等抗病毒药物，不仅能减少临床复发，还能降低亚临床复发风险[53]。

1.6 单纯疱疹性脑炎
单纯疱疹性脑炎并非主要属于皮肤科疾病范畴。儿童或年轻人初次感染HSV后可能引发单纯疱疹性脑炎或单纯疱疹性脑膜脑炎。新生儿因围产期感染HSV而患上该病的风险尤其高[54, 55]。在免疫功能低下的患者中，HSV再次感染也可能导致该病，其中95%的病例由HSV-1引起。在德国，该病的发病率约为1/25万至1/50万/年，因此是较为常见的散发性病毒性脑炎[56]。临床上，单纯疱疹性脑炎起初表现为类似流感的症状和发热，随后出现头痛和呕吐，接着会出现失语、偏瘫、脑膜刺激征以及局灶性或全身性癫痫发作。如果不及时治疗，病情会进一步发展，出现意识模糊最终陷入昏迷。

如果出现上述症状且与HSV感染相关，就必须考虑这种严重的并发症，并尽快进行神经系统检查，包括腰椎穿刺检测脑脊液以及磁共振成像检查[56]。一旦怀疑患有单纯疱疹性脑炎，就需要立即进行紧急治疗，即通过静脉输注高剂量阿昔洛韦，剂量为体重每公斤10毫克，每天三次，至少持续两周。即便尽早治疗，死亡率仍约为20%，且患者很可能留下严重的神经系统后遗症[57]。

1.7 免疫功能低下患者的单纯疱疹感染
在器官移植后或HIV感染者等免疫功能低下的患者中，HSV感染可能会引发异常且严重的病症。尤其是在异体干细胞移植前的预处理阶段，多达66%的患者会出现单纯疱疹病毒再激活现象[58, 59]。在器官移植受者中，HSV通常在手术后30天内重新活跃，因此会常规给予HSV预防性药物治疗。免疫功能低下患者的皮肤表现多为典型的疱疹样水疱，但这些水疱范围更广，且常常同时出现单纯疱疹病毒的不同发育阶段的病变。典型的水疱可能伴有坏死、出血和结痂现象。由于病变范围较大，这些皮肤表现可能与带状疱疹相似，但通常不会形成与皮疹对应的典型分布模式，且病变常常会跨越身体中线。在这些患者中，HSV再激活常表现为伴有糜烂和溃疡的黏膜炎[60]。由于很难将HSV引起的糜烂与化疗导致的黏膜炎区分开来，因此应广泛采用对水疱内容物或糜烂病灶进行PCR检测的方法。对于局部病变，建议每天三次，每次静脉输注体重每公斤5毫克的阿昔洛韦，连续治疗7天；对于播散性或重症感染，以及HIV感染者，剂量应提高至每天三次，每次体重每公斤10毫克。其他可选治疗方案还包括伐昔洛韦和泛昔洛韦。治疗时长应为14至21天。如果治疗10天后仍未见到明显效果，则需考虑存在HSV耐药性，此时需使用福斯卡奈特进行治疗[59, 61]。有报道指出，在患有单纯疱疹病毒感染伴持续性皮损的免疫功能低下患者中，尤其是HSV-1或HSV-2感染导致黏膜皮肤交界处出现进行性溃疡或疣状斑块的特殊临床表现患者中，容易出现阿昔洛韦耐药性[62]。对于免疫功能严重受损、感染风险较高的患者，比如器官移植后，有多种HSV预防方案可供选择。预防性药物的用药时长取决于免疫抑制的严重程度，需结合患者的具体情况以及细胞免疫功能来决定[59]。

1.8 妊娠期的单纯疱疹感染
妊娠期间也可能发生单纯疱疹病毒的初次感染或复发感染。孕妇若患有活动性单纯疱疹感染，可能会在胎儿宫内（5%）、分娩过程中（85%）或出生后（10%）使胎儿感染HSV[63]。尤其是在妊娠晚期女性首次感染HSV后，30%至50%的新生儿会受到感染[64]。由于在分娩前母亲体内尚未产生相应抗体，胎儿在缺乏母体保护性IgG抗体的情况下就会被感染。而如果在妊娠早期母亲首次感染HSV，胎儿的感染风险仅为1%[64]。目前尚无针对分娩过程中活动性单纯疱疹感染的明确处理指南。临床经验表明，如果在胎膜破裂后4小时内进行剖宫产，能够显著降低新生儿HSV感染的风险。但如果胎膜破裂到分娩之间的时间超过4小时，那么几乎所有婴儿都会被感染，无论采用何种分娩方式。不过，剖宫产也无法完全杜绝感染，因为病毒仍有可能在子宫内传播[65]。因此，必须由助产士和妇科医生共同为患者提供关于分娩方式的个性化咨询。治疗方案取决于感染是初次发生还是复发，以及感染发生的时间，尤其是围产期感染的情况。根据目前的认知，即使在妊娠早期使用常规剂量的阿昔洛韦、泛昔洛韦和伐昔洛韦，也不会增加胎儿畸形的发生风险[66]。对于轻度的单纯疱疹病毒感染复发，根据病变部位不同，局部治疗可能就已足够。尤其对于妊娠早期的复发病例，目前并无统一的全身治疗建议。从妊娠36周开始，应考虑使用阿昔洛韦进行预防，以减少复发风险。如果在临近分娩时没有疱疹病变，阴道分娩是可行的[67]。对于重症感染，尤其是有症状的初次感染，无论处于妊娠的哪个阶段，都应考虑使用阿昔洛韦或伐昔洛韦进行治疗。治疗应尽可能早地开始，最迟应在出现首次症状后的5天内开始。如果妊娠34周以后在妊娠晚期出现初次感染，除了药物治疗外，还建议进行剖宫产[67]。如果产后女性患有单纯疱疹感染，应尽量限制母子之间的接触，因为病毒可能通过唾液传播[68]。建议采取严格的卫生措施，以防止婴儿感染疱疹。在婴儿接触到母亲的疱疹病变后24小时内，应从其喉咙和眼睛处采集样本进行HSV PCR检测[69]。这一检测旨在排除可能非常严重甚至致命的新生儿HSV感染[70]。

1.9 疱疹性湿疹
疱疹性湿疹是一种发生在湿疹性皮肤上的急性HSV感染，可表现为局部或全身性病变。其诱发因素包括特应性皮炎、海利-海利病和达里尔病[71, 72]。原本就存在的皮肤屏障功能障碍会促使单纯疱疹病毒快速扩散。患者大多会感到面部和颈部有灼热感，有时还会出现发热、刺痛感以及整体健康状况下降的表现。除了由基础皮肤病引起的典型症状外，疱疹性湿疹还会出现小的、往往已经破裂并伴有结痂的水疱。这类病变通常首先出现在眼周区域，随后逐渐扩散（见图2）。黄色结痂可能提示存在细菌继发感染。图2：疱疹性湿疹，表现为部分苔藓化皮肤上的干燥水疱及结痂。

由于存在疱疹性角膜炎和脑炎的风险，且患者的整体健康状况会明显下降，因此这类患者应住院接受静脉输注阿昔洛韦治疗[73]。通过对单纯疱疹病毒进行PCR检测，可以确认诊断。按照相关指南对特应性皮炎进行治疗，恢复皮肤屏障功能并消除湿疹，是预防疱疹性湿疹的有效方法，这种方法涵盖从基础治疗到现代系统药物治疗的所有层面。由于这类治疗对特应性皮炎有良好效果，能够将疱疹性湿疹的发病风险降低70%左右[74]。

2 人类疱疹病毒3型，即水痘-带状疱疹病毒（VZV）

2.1 初次感染
人类疱疹病毒3型，也就是水痘-带状疱疹病毒（VZV），通常在儿童时期通过飞沫传播或直接接触途径感染。由于该病毒具有极强的传染性，工业化国家中0至15岁年龄段的人群中约有90%已经感染过该病毒[1]。与所有疱疹病毒一样，感染后病毒会进入潜伏期，停留在脊髓后角的神经节中。感染后，病毒会在呼吸道的上皮细胞中大量繁殖，进而导致病毒血症，随后出现典型的皮疹和黏膜疹。患者在典型水疱出现前几天就已经具有传染性。一旦水疱干燥并形成结痂，传染性就会大大降低[1]。

2.1.1 症状
在皮肤出现皮疹之前，大多数患者会先经历一个前驱期，表现为发热和全身不适。也有部分患者会出现腹痛和头痛。皮肤皮疹最初为散在的深红色斑丘疹，短短几小时内就会发展成水疱。随着病情进展，新的斑丘疹和水疱会不断出现，而原有的病变则会干燥并形成结痂，这些病变通常会在短时间内完全愈合且不遗留并发症。一般来说，最初的皮疹会首先出现在头皮上，随后逐渐扩散到身体其他部位。皮疹的分布往往不规则，且同一时间会存在不同阶段的病变。这种临床现象有时被称为“赫布纳天体图”。硬腭上出现黄色糜烂，边缘呈红色，较少见于颊部黏膜，这是水痘的典型特征。因此，对口腔黏膜进行临床检查对于诊断至关重要。2.1.2 诊断通过了解病史和临床表现即可做出诊断，并在必要时进行治疗。如果需要进一步的诊断手段，可通过PCR检测水疱内容物中的水痘-带状疱疹病毒。由于有明显的临床表现且存在非侵入性检测方法，通常无需进行组织学检查。在诊断不明的情况下，组织病理学检查可显示表皮坏死、角化细胞膨胀（巨细胞）以及大量嗜酸性粒细胞和中性粒细胞的浸润[1]。临床上的鉴别诊断包括急性苔藓样糠疹或痘样疹，以及立克次体性痘。还应考虑其他病毒性皮疹[75]。2.1.3 治疗水痘是一种自限性疾病，通常会自行痊愈。可在患处涂抹含氧化锌的混合剂，以帮助水疱干燥。若出现细菌继发感染，则需使用局部抗菌剂。对于病情严重、免疫功能低下者、新生儿及孕妇，需进行系统性抗病毒治疗[1, 6]。2.2 带状疱疹——水痘-带状疱疹病毒的再激活水痘-带状疱疹病毒的再激活会导致其向皮肤表面扩散，累及一个或多个皮节。皮节是指由感觉神经支配的皮肤区域。带状疱疹的发病率随年龄增长而上升，但各年龄段的人都可能患病[76]。根据2014年发表的一项系统评价，带状疱疹的发病率为每1000名患者每年3–5例[77]。2.2.1 症状约80%的患者在出现身体一侧典型的带状皮疹之前会有前驱症状。受累皮节出现局部疼痛是前驱期的典型表现，有时还会伴有非特异性的全身不适[78]。根据发病部位不同，带状疱疹的前驱疼痛可能被误认为是其他内科或外科疾病的症状。在前驱期过后，红斑背景下会出现成群的水疱（见图3）。这些水疱可出现在任何皮节，最常见于胸部或三叉神经分布区域。多个相邻且重叠的皮节同时受累的情况较为罕见，但有时难以明确区分相邻的各个皮节[79]。身体两侧对称受累的情况极为少见。也可能发生脓疱形成的细菌继发感染。在免疫功能低下的患者中，还可能出现坏死性、多节段或全身性病变（见图4）。这类严重病例可能提示存在潜在的免疫缺陷（如药物诱导、高龄、HIV感染或恶性肿瘤）[80, 81]。图3：Th5型带状疱疹（左），S2型（右）。典型的红斑性丘疹成群出现。图4：严重的Th10–12型带状疱疹。广泛融合的病灶，中心有坏死组织，为皮节区域的典型表现。图5：核仁呈蓝色的肿胀、轻度角化细胞（赞克细胞）。图6：表皮内的多核巨细胞。如果带状疱疹出现在三叉神经分布区域，根据受累的神经分支不同，相应皮节内的感觉器官也可能受到影响。例如，眼部带状疱疹会导致视力下降、眼肌麻痹和疼痛。尤其是鼻睫神经受累时（哈钦森征），表明眼睛已受累[82]。眼部受累多表现为结膜炎或角膜炎。症状也可能在皮肤症状出现之后才出现[78]。V2皮节受累的患者常主诉头痛和耳痛；面神经和前庭耳蜗神经功能障碍也可能出现在临床表现中[83]。症状包括眩晕、听力丧失以及面部肌肉无力或麻痹（拉姆齐-亨特综合征）[84, 85]。与带状疱疹相关的脑炎或脑膜炎较为罕见。但如果出现脑膜刺激征和意识混乱等临床表现，则应怀疑为带状疱疹性脑炎[86]。2.2.2 诊断典型的带状疱疹一眼即可诊断。单纯疱疹感染是可能的鉴别诊断。在病程不典型、反复感染或接种过水痘疫苗后，需通过病毒学拭子检测来确认诊断。如果无法一眼确诊，尤其是在水疱尚未出现的早期阶段，分子拭子检测就显得十分重要。在水疱期或随后结痂愈合期，检测水痘-带状疱疹病毒DNA更为容易[78]。可通过PCR进行验证。由于抗原检测的敏感性和特异性较低，现已不再推荐使用[87]。对于病情严重、水疱异常或出现坏死的病例，结合相关病史（如B症状）或实验室检查结果，可能需要检查肿瘤并评估是否存在免疫功能低下。血液系统肿瘤患者更易患带状疱疹。总体而言，带状疱疹发作后第一年的癌症绝对风险较低[81, 88, 89]。如果带状疱疹出现在V1或V2皮节，应咨询眼科医生或耳鼻喉科专家，必要时还需进行眼科或耳鼻喉科监测[82]。如果怀疑中枢神经系统受累，则应咨询神经科医生。无皮疹带状疱疹是带状疱疹的一种特殊类型。这类患者没有皮疹表现，仅主诉皮节疼痛，如果头部和颈部受累，还可能出现各种神经系统症状。可通过水痘-带状疱疹病毒DNA PCR检测（如从唾液中检测）或基于升高的水痘-带状疱疹病毒IgM或IgG水平的血清学检测来确诊[90]。2.2.3 治疗带状疱疹的治疗主要包括三个方面：抗病毒治疗、止痛治疗以及处理可能的并发症。阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦以及另一种核苷类似物溴夫定已被批准作为带状疱疹的一线抗病毒药物。应尽快开始抗病毒治疗，理想情况下是在出现首个症状后的72小时内。溴夫定需口服，每日一次，连续服用7天（见表2）。该药物仅能在疾病早期使用。应在出现首个症状后的72小时内，或首次出现水疱后的48小时内开始治疗。相比口服阿昔洛韦，溴夫定在降低带状疱疹后神经痛的发生率方面更为有效[91]。不过，溴夫定使用时有很多限制。正在接受5-氟尿嘧啶或其前体卡培他滨治疗的患者禁用溴夫定，包括含有5-氟尿嘧啶的用于治疗光化性角化病或病毒性疣的局部用药。氟胞嘧啶等抗真菌药物也不可与溴夫定同时使用。溴夫定治疗与上述药物使用之间的最小间隔时间为四周，未来计划使用这些药物时同样需遵守此规定。孕妇禁用溴夫定。正在使用多巴胺能药物（如帕金森病患者）的患者也不宜使用溴夫定。慢性肝病或肝炎患者使用溴夫定时需格外谨慎。虽然溴夫定、泛昔洛韦和伐昔洛韦只能口服，但阿昔洛韦也可静脉给药。除了溴夫定，阿昔洛韦、伐昔洛韦或泛昔洛韦也可用于带状疱疹的口服治疗（见表2）。对于后三种药物，肾功能受损的患者需按药品说明书要求减少剂量，并定期监测肾功能指标。对于出现并发症、头颈部受累、出血或坏死、水疱异常、病变广泛扩散、黏膜受累或中枢神经系统受累的患者，需进行静脉抗病毒治疗[78]。静脉注射阿昔洛韦的剂量为每天5毫克/公斤体重，分三次给药。对于肾功能不全的患者，给药频率需根据其肾功能调整。对于病情严重或免疫功能低下的患者，阿昔洛韦的剂量可增加到每天10毫克/公斤体重（见表2）。阿昔洛韦在孕期也可使用。止痛治疗是带状疱疹治疗的第二个重要方面，应遵循世界卫生组织关于肿瘤疼痛的镇痛方案[92]。由于带状疱疹疼痛具有神经性特点，多为刺痛或刀割样疼痛，因此往往需要加用普瑞巴林或加巴喷丁等辅助镇痛药才能达到良好的镇痛效果。抗抑郁药也可作为辅助镇痛手段[78]。局部治疗可使用消毒剂或干燥剂；红茶敷料因其清凉效果也能起到缓解疼痛的作用。不过，使用含氧化锌的局部制剂时，应注意这可能会影响后续对皮疹的观察[78]。2.3 水痘-带状疱疹病毒初次感染或再次感染引发的并发症儿童时期初次感染水痘-带状疱疹病毒通常症状较轻，而成人、免疫功能低下者或孕妇则往往病情更重。水痘-带状疱疹病毒性肺炎通常没有明显临床症状，只能通过影像学检查才能诊断。在极少数情况下，共济失调可能是脑炎的临床表现。妊娠期间初次感染可能导致1–2%的胎儿出现水痘综合征，还可能引发流产[93]。分娩前后传染风险尤其高。血清阴性的孕妇应立即接受水痘-带状疱疹免疫球蛋白的被动免疫治疗，最迟应在接触病毒后72–96小时内进行，这样才能降低病毒传给胎儿的风险[94]。带状疱疹后神经痛是带状疱疹的可能并发症之一。50岁以后患此病的风险会增加。带状疱疹后神经痛的特点是皮肤皮疹消退后，仍会有持续12周或更长时间的神经性疼痛。该病极易转为慢性，且难以治疗。最好由疼痛专科医生和神经科医生共同制定治疗方案。除年龄外，女性、病变位于骶部/颅部皮节、存在前驱疼痛以及病变数量较多（超过50处）也是带状疱疹后神经痛的额外风险因素[78]。尽早进行充分镇痛治疗以及预防性接种带状疱疹疫苗，可降低带状疱疹后神经痛的发生风险[95, 96]。流行病学数据表明，带状疱疹会增加心肌梗死或中风等心血管疾病的发病风险。一种理论认为，病毒在血管内存在可能引发炎症，可能是通过抗体和免疫复合物的形成实现的。这样一来，血管壁完整性就会受损，从而有利于血栓形成。眼部带状疱疹引发中风的风险高于其他类型的带状疱疹。年轻患者比老年患者更容易出现此类情况。来自不同国家的数据分析显示，脑血管疾病的发病风险会增加1.3–4倍。不过，在带状疱疹发作数月后，这一风险又会降至正常水平。目前，根据现有数据，尚无法推荐特殊的随访或治疗方案[97, 98, 99]。带状疱疹的系统性扩散是一种罕见并发症，多见于免疫功能低下的患者。这种情况可能导致肺炎、胰腺炎、胃炎或肝炎等内脏器官受累[78, 100]。2.4 水痘-带状疱疹病毒及带状疱疹的疫苗接种在德国和奥地利，建议为幼儿接种活疫苗以预防水痘。该疫苗可单独接种，也可与麻疹-腮腺炎-风疹联合疫苗一起接种。德国疫苗咨询委员会自2004年起建议11个月及以上的儿童接种水痘疫苗。在奥地利，建议1岁以上儿童接种水痘疫苗。与德国不同，奥地利的免费疫苗接种计划并不涵盖该疫苗。在两国，也建议那些接触水痘风险较高的血清阴性成年人接种该疫苗，这类人群包括医疗工作者、公共设施工作人员以及育龄期血清阴性女性[101]。如果水痘疫苗与麻疹-腮腺炎-风疹联合接种，建议首次接种时选择两个不同的注射部位。有研究显示，在同一注射部位接种时，热性惊厥的发病率略有升高[102]。灭活疫苗“Shingrix?”尚未被批准用于预防水痘感染。自2018年起，德国疫苗咨询委员会和奥地利的疫苗接种计划均将一种灭活带状疱疹疫苗列为常规疫苗。在德国，建议60岁开始接种疫苗，而在奥地利则为50岁。建议分两次接种，间隔时间为2至6个月[101]。在德国，自2013年起，50岁及以上人群可使用减毒活疫苗（Zostavax?）；而自2018年起，18岁及以上人群则可使用含佐剂的HZ亚单位灭活疫苗（Shingrix?）。对于那些有较高健康风险、免疫功能低下的50岁及以上患者，如患有慢性炎症性肠病、风湿性疾病或糖尿病等，建议使用灭活疫苗。尽管这类患者的疫苗效果稍弱，但仍具有益处且耐受性良好[65]。该疫苗的作用机制是激发T细胞介导的免疫反应，从而减少残留在脊髓神经节中的病毒重新活跃[103]。这种疫苗能有效预防带状疱疹以及带状疱疹后神经痛[65]。在接种带状疱疹疫苗之前，并不需要了解患者之前的水痘病史或检测病毒滴度。由于效果不佳，减毒活疫苗（Zostavax?）并不作为常规疫苗推荐使用[65]。HZ疫苗可在带状疱疹感染后接种，最少间隔时间为6个月。不过，感染时间越近，疫苗反应可能越严重，这种情况下属于超说明书用药[101]。自从儿童开始接种水痘疫苗后，人们普遍推测带状疱疹的发病率可能会上升。其理论依据是，接触过感染水痘的儿童通常会引发成人体内的加强效应，而这一效应如今可能有所减弱[104]。

3 皮肤系统性疾病与疱疹
许多皮肤疾病需要使用免疫调节药物才能达到理想的治疗效果。然而，免疫功能下降会增加患疱疹感染的几率。近年来，一些用于治疗特应性皮炎的新系统疗法已被批准。2017年，IL-4/IL-13抗体dupilumab在德国被批准用于特应性皮炎，随后又有了tralokinumab以及三种JAK抑制剂（baricitinib、upadacitinib、abrocitinib）。与对照组相比，使用这些JAK抑制剂和抗体的患者中，口腔疱疹感染的发病率更高[105, 106, 107]。不过，在一项针对dupilumab的随机对照试验的荟萃分析中，并未发现湿疹疱疹或总体疱疹感染发生率上升的情况[74]。其他研究也表明，使用dupilumab进行系统治疗并不会增加疱疹感染风险，甚至与对照组相比，接受该治疗的患湿疹疱疹的概率可能还会降低[108, 109]。研究者推测，这可能与系统治疗改善了皮肤屏障功能有关。另一种可能与疱疹感染风险增加相关的药物是belimumab，这是一种针对B细胞激活因子BAFF的单克隆IgG1λ抗体，用于治疗系统性红斑狼疮[110]。根据2017年发表的一项研究，与安慰剂组相比，belimumab组患者的带状疱疹感染发生率并未上升[111]。至于其他用于治疗皮肤疾病的系统疗法，相关数据则存在矛盾。有一项研究调查了用于治疗银屑病的生物制剂与带状疱疹发病之间的关联，结果并未发现整体发病率上升的情况。只有在使用英夫利昔单抗以及生物制剂与甲氨蝶呤联合使用时，才观察到带状疱疹与二者之间存在近乎显著的关联[112, 113]。Marra等人在他们的荟萃分析中发现，使用生物制剂，尤其是非TNF-α抑制剂，与带状疱疹之间存在显著关联[114]。综上所述，如果患者正在接受皮肤系统性疾病的治疗，应考虑为其接种带状疱疹疫苗。

4 COVID-19感染或SARS-CoV2疫苗接种后单纯疱疹病毒与带状疱疹的再激活
关于COVID-19感染后单纯疱疹病毒或带状疱疹是否会出现再激活，目前存在相互矛盾的数据。对2020年3月至2021年4月期间德国各医院的数据分析显示，以带状疱疹为首要诊断的住院病例并未增加[115]。意大利的一例病例报告描述了四名COVID-19检测呈阳性且需要使用呼吸机的患者中，SARS-CoV-2感染与带状疱疹之间存在时间上的关联，两者之间的时间间隔为4至14天[116]。还有其他病例报告提到了与COVID-19相关的明显延迟发作的病例[117]。病毒再激活可能与淋巴细胞数量减少有关[116]。目前，关于二者之间是存在时间上的关联还是因果关系，仍只是推测而已。美国的一项研究也报告称，接种mRNA疫苗后，疱疹感染或再激活的发生率有所上升[118]。急性呼吸窘迫综合征及其他严重的COVID-19感染情况是CMV和HSV病毒再激活的风险因素。不过，目前尚无证据表明疱疹病毒再激活与患者在重症监护室停留时间过长有关。在重症监护过程中，及时识别并治疗合并感染非常重要[119]。

5 展望
早在古希腊时期，疱疹感染就已出现在疾病分类中[120]。医学的进步让我们获得了关于疱疹病毒的全面认识，如今也有有效的治疗方法。目前，人们正在研究各种防止病毒再激活和病毒潜伏的方法[121]。此外，HSV疫苗也正处于试验阶段[122]。新的药物也在当前的研究中受到关注[122, 123]。目前已有几种颇具前景的治疗和预防方法，但其疗效和安全性仍需在未来进一步研究。